[发明专利]红霉素衍生物的缓释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及在胃肠道环境中缓释活性化合物的红霉素衍生物的药用组合物。更具体地讲，它涉及每天单次口服给药的甲红霉素药用组合物。

本发明的背景

人们已知红霉素及其衍生物对许多微生物具有抗菌活性，或对许多适应症具有活性，它们一般以速释(IR)组合物给药，每天二或三次，一个疗程10-14天。这些化合物具有苦味。特别是，6-O-甲氧基红霉素A(甲红霉素)具有苦金属味，所以导致给药方案的依从性差，或者选择其它可能效果较差的治疗药。

改善给药方案可能的非依从性的一个方法是开发控释固体制剂，该制剂含有在藻酸盐基质中的上述红霉素衍生物，所述基质包括水溶性藻酸盐和藻酸的复合盐，该复合盐含有一个产生可溶性藻酸盐的阳离子和另一个可单独产生不溶性藻酸盐的阳离子。这类制剂描述于美国专利4,842,866(授权于1989年6月27日)。然而，动物体内研究表明，用藻酸盐或任何其它单个的(monolithic)水凝胶片剂都不可能获得重现性的生物可利用的控释制剂。

为了克服美国专利4,842,866中描述的与上述制剂有关的某些问题，已经开发了水溶性差的碱性药物如红霉素衍生物(包括甲红霉素)的改善的控释制剂，描述于共有的、同时待审的美国专利申请序列号第08/574,877(递交于1995年12月19日)。描述于上述专利申请中的制剂在藻酸盐基质中含有水溶性差的碱性药物和柠檬酸。这些制剂每天给药一次，其目的在于提高活性成分的生物利用度以便于与目前速释的、每天给药二次的组合物具有生物等效性。然而，这些控释组合物不能使与胃肠道(GI)不适有关的副作用(包括恶心和呕吐)以及被称为味觉反常的现象最小化。

减少(address)味觉反常的一个方法是开发可接受的可口的上述药物的口服液体制剂，如美国专利4,808,411(授权于1989年2月28日)所描述。然而，上述制剂每天给药二次，疗程为10-14天，并且不能减少给药方案的频率和周期，或与胃肠道不适有关的副作用。因此仍然需要开发这样的药用组合物，即它能够使上述副作用最小化，并且能够提供与目前使用的(IR)片剂或液体制剂相同的或较之更好的控制药物血浆浓度的程度。

本发明的概述

我们已经发现当每天给药一次时，含有药学上可接受的聚合物的本发明的缓释(ER)制剂能够在体内缓慢释放甲红霉素。甲红霉素在血浆中的最大浓度(C_max)在统计学上显著低于每天给药二次的IR制剂，并且血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)和最小血浆浓度维持时间超过24小时。相反，对于描述于同时待审的美国申请序列号08/574,877(递交于1995年12月19日)的控释制剂，其C_max值与IR制剂的C_max值在统计学上无显著性差异。并且若同时维持AUC_0-24时，则上述控释制剂的C_min在统计学上显著地低于IR制剂。令人惊奇的是，本发明组合物的味觉反常发生率较IR制剂降低了2-3倍。

在一个方面，本发明涉及在胃肠道环境中缓释红霉素衍生物的药用组合物，它包括红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物，因此当口服给药时，该组合物在血浆中产生较红霉素衍生物的速释组合物在统计学上显著较低的平均波动系数，同时保持与红霉素衍生物的速释组合物基本相同的生物利用度。

在另一个方面，本发明涉及在胃肠道环境中缓释红霉素衍生物的药用组合物，它包括红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物，因此当口服给药时，上述红霉素衍生物的最大峰浓度在统计学上显著低于速释药用组合物所产生的最大峰浓度，并且浓度-时间曲线下的面积和最小血浆浓度与速释药用组合物的基本相同。

在再一个方面，本发明涉及应用含有红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物的缓释药用组合物的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗细菌感染有效量的上述组合物，而且能够保持与该红霉素衍生物速释药用组合物相同的浓度-时间曲线下的面积。

在又一个方面，本发明为含有红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物的缓释药用组合物，与速释制剂相比，该组合物改善了味觉。

附图简介

图1说明给予单次剂量的三种500mg的ER片剂和与之对比的参照500mg IR甲红霉素片剂后平均体内血浆浓度-时间模式，上述ER片剂含有甲红霉素和分别为10％、20％或30％(重量)的羟丙基甲基纤维素K100LV。