[发明专利]用于抗细胞增生剂的凝胶释药赋形剂

说明书

                      引言

技术领域

本发明领域是化疗药剂。

发明背景

在治疗以细胞异常增生为特征的细胞增生疾病，如癌症、牛皮癣和增生里已发展了各种方法。这些方法包括手术、放射疗法和免疫疗法。在治疗癌症和其它细胞增生疾病中，人们对使用化疗剂(单独使用或与其它已知治疗方法组合使用)的兴趣逐渐增加。在化疗中，化疗剂可全身或局部给药。虽然全身给予化疗剂能有效地治疗某些癌症，但该化疗剂的释药模式也有其影响。如，在全身给药中，远离靶组织的正常的组织与病变组织一起暴露于化疗剂。根据所用的特定化疗剂的毒性，全身释药的影响会超过药剂的治疗益处。

此外，一些化疗剂水溶性不良。这样，为了静注给药(全身给药的一个特定模式)，必须采取步骤，如用大量水性赋形剂稀释，使用表面活性剂等，以补偿不良的水溶性。但是，用该方法稀释药物会限制到达宿主血流里或增生疾病组织里的药物的剂量水平。不利地影响到达血流的药物剂量水平的其它因素包括代谢、化学不稳定性和药物原位沉积。其它问题包括表面活性剂的不利影响，等等。

出于这些考虑，人们对于局部给予化疗剂的兴趣逐渐增加。当选择合适的制剂用这些途径给药时，必须考虑一些因素。一个待考虑因素是药物是否容易从赋形剂扩散入给药区域或宿主的其它区域，从而导致毒性副作用。其它待考虑的因素包括在特定释药赋形剂制剂里药物的稳定性和生物利用度。

因此，人们对发现适于对患有细胞增生疾病的宿主局部给予抗细胞增生剂的新颖释药赋形剂制剂很感兴趣。这类释药赋形剂理想地应当能增加药剂效力，减少全身毒性，在给药部位具有药剂稳定性和生物利用度，至少有一项好处。

相关文献

揭示肿瘤内释药抗癌药物的美国专利包括5,051,257和RE 33,375。RE33,375揭示了使用水性蛋白基质，如胶原基质作为化疗剂释药赋形剂。美国专利4,938,763报道了由溶于生物相容性溶剂的非反应性聚合物的热塑性系统制备生物可降解植入物。

Theon等，在J.A.V.M.A.(1993)202：261-267揭示于肿瘤内注射在芝麻油-水乳剂释药赋形剂中的顺铂。癌症化疗与药理(Cancer Chemother.Pharmacol.)(1989)23：31-36揭示了大鼠Wilm肿瘤的局部化疗。

Ansel，在药物剂型导论(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(Lea &Freiberger，美国费城)(1976)246页；Hoover，在药物调剂(Dispensing of Medication)(Mack出版公司)(1976)；Targo & King，在灭菌剂型，它们的制备方法和临床应用(Sterile Dosage Forms，Their Preparation and Clinical Application)(Lea &Freiberger，美国费城)(1987)，pp17-24揭示了非水性腹腔内释药赋形剂。

Ansel等在药物剂型和释药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)(1995)中提供了药物剂型和它们的制备方法的综述。

                           发明综述

本发明提供了治疗患有细胞增生疾病的宿主的方法和组合物，其中至少一种抗增生剂用能增加药剂效力的基本无水的、凝胶释药赋形剂里给予宿主。用于本发明的赋形剂是药学上可接受的，包括至少一种极性有机溶剂和至少一种增稠剂。本发明的方法和组合物可用于治疗各种细胞增生疾病，其中本方法可至少使所用药物的效力增加。

                     特定技术方案的阐述

本发明的方法和组合物用于治疗患有细胞增生疾病的宿主。在方法中，使用基本无水的凝胶释药赋形剂供一种或多种抗增生剂区域或局部给药。基本无水的凝胶释药赋形剂是药学上可接受的，包括至少一种极性有机溶剂和至少一种增稠剂。本发明的方法和组合物可用于治疗各种细胞增生疾病，并至少能使释出的药物效力增加。

本发明方法的关键是使用基本无水的凝胶赋形剂来释出抗增生剂。在按本发明方法使用时，赋形剂处方是药学上可接受的。“基本无水”表示这些赋形剂含不多于约30％的水。更好的是，它们包括少于约5％(v/v)的水，通常少于约3％(v/v)，更通常的是少于约1％(v/v)的水，优选地少于约0.5％(v/v)的水。