[发明专利]玻连蛋白受体拮抗剂

说明书

                 本发明领域

本发明涉及抑制玻连蛋白受体的药用活性化合物，并且这些化合物对炎症、癌症和心血管疾病如动脉粥样硬化及血管再狭窄、以及与骨吸收有关的疾病如骨质疏松症的治疗是有用的。

                本发明背景

整联蛋白是细胞粘附受体的超家族，它们是在多种细胞上表达的跨膜糖蛋白。这些细胞表面的粘附受体包括gpIIb/IIIa(纤维蛋白原受体)和α_Vβ₃(玻连蛋白受体)。所述纤维蛋白原受体gpIIb/IIIa在血小板表面表达，并在出血的伤口部位介导血小板聚集和止血凝块的形成(Philips等，Blood，1988年，71，831)。所述玻连蛋白受体α_Vβ₃在许多细胞上表达，包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞，因此，它具有多种功能。在破骨细胞的细胞膜上表达的α_Vβ₃受体介导破骨细胞对骨基质的粘附—一个在骨吸收过程中的关键步骤(Ross等，J.Biol.Chem.，1987年，262，7703)。一个以过度骨吸收为特征的疾病是骨质疏松症。在人动脉平滑肌细胞上表达的α_Vβ₃受体介导它们迁移进入新内膜—一种在经皮冠状血管成形术后能够导致血管再狭窄的过程(Brown等，Cardivoascular Res.，1994年，28，1815)。此外，Brooks等在Cell 1994年第79卷1157页中已经揭示α_Vβ₃拮抗剂能够通过诱导血管生成的细胞程序性死亡来促进肿瘤消退。因此，封闭玻连蛋白受体的药物在治疗如骨质疏松症、血管再狭窄和癌症的疾病中是有用的。

已知玻连蛋白受体涉及三种不同的整联蛋白，表示为α_Vβ₁、α_Vβ₃和α_Vβ₅(Horton等，Int.J.Exp.Pathol.，1990年，71，741)。α_Vβ₁结合纤连蛋白和玻连蛋白。α_Vβ₃结合多种不同的配体，包括纤维蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白、玻连蛋白、冯·维勒布兰德氏因子、骨桥蛋白和骨涎蛋白I。α_Vβ₅结合玻连蛋白。已揭示玻连蛋白受体α_Vβ₅参与各种细胞的细胞附着，包括微血管内皮细胞(Davis等，J.Cell.Biol.，1993年，51，206)，并且已证实其在血管生成中的作用(Brooks等，Science，1994年，264，569)。该整联蛋白在人伤口肉芽组织中的血管上表达，但是在正常皮肤血管上不表达。

已知玻连蛋白受体结合到含有Arg-Gly-Asp(或RGD)序列的三肽骨基质蛋白上。因此，Horton等在Exp.Cell Res.1991年第195卷368页中公开了含有RGD的肽和抗玻连蛋白受体的抗体(23C6)抑制由破骨细胞引起的牙本质吸收和细胞扩散。此外，Sato等在J.Cell Biol.1990年第111卷1713页中公开了含有RGD序列的一种蛇毒肽锯鳞血抑肽在组织培养中是有效的骨吸收抑制剂，并且抑制破骨细胞对骨的附着。

现已发现某些化合物是所述α_Vβ₃和α_Vβ₅受体的有效抑制剂。具体地讲，已发现与纤维蛋白原受体相比，这些化合物则是玻连蛋白受体更有效的抑制剂。

                   本发明概述

本发明包含在下文中所描述的化合物，它们对玻连蛋白受体具有抑制的药理学活性，并且在炎症、癌症和心血管疾病如动脉粥样硬化及血管再狭窄、以及与骨吸收有关的疾病如骨质疏松症的治疗中是有用的。

本发明也是一种包含在下文中所描述的化合物和药用载体的药用组合物。

本发明也是一种治疗由玻连蛋白受体介导的疾病的方法。具体地说，本发明的化合物对治疗动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎症、癌症以及与骨吸收有关的疾病如骨质疏松症是有用的。

                   本发明详述