[发明专利]通过防止血管平滑肌细胞增殖治疗血管粥样硬化及血管损伤的方法

说明书

本发明涉及一种利用铁外螯合素，尤其是利用结核分枝杆菌的铁外螯合素防止血管平滑肌细胞增殖以治疗血管粥样硬化及血管损伤的方法。

背景

不适当的血管平滑肌增殖是一些血管疾病临床主要类型的基本病理改变。血管平滑肌细胞的增殖及迁移是导致心脏病突发，中风或周围血管疾病的粥样硬化斑产生的一重要因素，(N Eng J Med；314：488-500，1986)。对动脉粥样硬化血管损害用经皮跨腔血管成形术治疗后的再狭窄是该方法的一常见临床结果。再狭窄包括血管平滑肌在损伤处的增殖应答(J Am Coll Cardiol；6：369-375，1985)。最终血管平滑肌增殖已被认为是其它类型血管损伤或梗塞，包括外科分流术闭锁(J Vasceed Reseorch 29：405，1992)、血管的放疗损伤(J Am Coll Cardiol；19：1106-1113，1992)、系统性高血压(J Hyper-tension；12：163-172，1994)及新生儿或原发肺性高血压(J Clin Invest；96：273-281，1995及Circulation；42：1163-1184，1970)产生的一个重要因素。

体外细胞培养制备物通常被用于研究血管平滑肌细胞增殖，培养物中细胞的增殖在暴露于含生长因子的血清或暴露于单独生长因子之后，可经测定细胞中吸收的放射性胸苷而量化(Circulation；90：1908-1918，1994)。抑制培养的血管平滑肌细胞生长的化合物具有防止在人体疾病中异常血管平滑肌增殖的潜力(Am J Physiol；269：H1641-H1647，1995)。

有证据表明铁也许是动脉粥样硬化产生的一重要条件。由于注射铁-右旋糖酐而致的铁的超量，增加了高胆固醇兔动脉粥样硬化损害的形成(Arterioscler Thromb Vasc Biol；15：1172-1180，1995)。低密度脂蛋白胆固醇的氧化是粥样硬化产生之早期阶段的一重要步骤，且是依赖于铁的(J Clin Invest；95：2104-2110，1995)。这或许可反映游离铁催化高反应性氧自由基形成的能力(Biochem 3；184：469-472，1979)。但铁的螯合作用在其它模型中抑制细胞生长或细胞周期进程，包括淋巴细胞及成神经细胞瘤细胞生长，其中可能涉及与低密度脂蛋白胆固醇氧化无关的机制(Blood；86：2268-2280，1995)。最终铁螯合剂去铁胺阻止血管平滑肌细胞体外增殖，并在体内防止兔内膜增厚(Arterioscler Thromb；14：299-409，1992)。去铁胺也降低在实验性静脉移植物中内膜平滑肌增殖(JVascular Research；29：405-409，1992)。

但去铁胺这种在氯仿中不能萃取从而不能溶于类脂的化合物，在治疗动脉粥样硬化，再狭窄或其它形式血管损伤中有相当多的局限性。当体内大剂量使用去铁胺时，且一般达到不高于10μmol/L水平时，其有明显的副作用(Br J Haematol；42：547-555，1979)，上述水平据信不是人体抗增殖效应的足够高水平。去铁胺只能静脉给予，仅经胞饮作用非常缓慢地进入细胞或组织，且要求连续给予，因其被迅速排泄(Biochem Pharmacol；41：1361-1363，1991)。

为防止动脉粥样硬化需提供一种制剂，其能螯合铁并防止铁介导的自由基产生，但与去铁胺相反是可溶于类脂的。具有这些性质的脂溶性铁螯合剂能很容易经口腔或经皮施用，且在防止血管平滑肌细胞增殖及脂质氧化中具有相当大的功效，上述两因素是动脉粥样硬化产生的主要因素。该脂溶性铁螯合剂的长期施用将是防止或阻止动脉粥样硬化进展的理想的治疗方法。

另外，为防止血管成形术后或降低血管梗塞的其它技术产生的再狭窄，需提供一种类似去铁胺的能与铁螯合且防止铁介导的自由基产生但是脂溶性的制剂。因此需要通过提供一种脂溶的、可防止脂质过氧化且可口服的制剂，以防止动脉粥样硬化。