[发明专利]阴道组织润湿组合物和方法

说明书

本发明涉及阴道粘膜的润湿，特别涉及用于润湿的方法和组合物，该组合物包括水、特定的生物粘附剂和增稠剂。

有几种状态能导致身体膜组织的干燥症，这些状态能导致口干(xerostomia)、眼干、阴道干燥、鼻粘膜或直肠粘膜干燥和/或皮肤干燥，从而使处于这种状态的个体不美观和/或不适。

用于润湿干燥组织的方法主要是将乳剂、洗剂、凝胶或油膏剂施用到受损组织，以便通过在治疗组织上形成一道不透水的疏水屏障而试图防止组织的进一步脱水。如此应用的疏水材料的例子有凡士林、矿物油、羊毛脂和异丙基肉豆蔻酸酯。这些制剂在长时间后作用有限。

疏水小分子如甘油/水混合物、脲和丙二醇是已知的据称是对润湿皮肤有用的致湿物。天然产生的大分子如胶原、透明质酸、弹性蛋白和胎盘蛋白也被用作致湿物，欧洲专利申请86118139.4(公开号0/228/711 A2，公开日1987年7月15日)报道了从几种哺乳动物的表皮组织中得到的另一种天然产生的大分子蛋白脂质，据称其有致湿特性，使之能够用作人类皮肤的润湿剂。

当存在水时能粘附于皮肤和/或粘膜的几种合成的亲水性材料本身或与一或多种活性剂一起已用于治疗各种病理状态，但不包括皮肤或粘液的干燥症。现有技术中将这些亲水材料经常称为水凝胶。

这种材料的例子有硫酸化蔗糖和氢氧化铝的复合物，通常称为sucralfate，可以CARAFATE商标购自Mo.的Kansas城的MarionLaboratories，Inc.Sucralfate可单独或与抗酸剂一起用于治疗十二指肠溃疡。另一种设计用于口腔的合成粘性材料是可以以ORABASE商标购自HoytLaboratories Division of Co lgate Palmolive Co.，Needham，Mass.的在塑化碳氢化合物凝胶中的明胶、果胶和羧甲基纤维素钠的组合物。

Bremecher等，Arzneim，Forsch.Drug Res.，33，591(1983)报道了一种以部分中和的聚甲基丙烯酸甲酯为基的粘膜粘附性软膏，据报道该软膏且有不带任何触变作用的假塑性，良好的粘膜粘附性，并且无局部刺激性。

已知有许多种含药物组分和聚合物载体的组合物，通常它们是延迟释放组合物。

例如，在美国专利3,074,852中披露了一种水凝胶聚合物载体，其是美国专利2,798,053的一种聚合物，由作为交联剂的聚链烯基聚醚与丙烯酸或其等价物的聚合而制备。据报道该聚合是在碳氢化合物稀释剂中用自由基催化剂催化而进行。所用的交联聚合物含有约0.75-2％(重量)的共聚聚链烯基聚醚聚合物交联的丙烯酸。所公开的聚链烯基聚醚的例子包括聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇，据称希望的是其每分子平均至少含有3个烯丙基基因，这些烯丙基基因经醚键键合。举例性交联聚合物是CARBOPOL934。在美国专利3,074,852中特别感兴趣的聚合物是酸形式的，并且在美国专利2,909,462中更特别地描述了其聚合物是由蒸气反应聚集，该特别描述的聚合物又是由B.F.Goodrich化学品公司以CARBOPOL934出售的物质。

在美国专利3,551,556中公开了交联的足以使聚合物不溶于水的中性水凝教，其是乙二醇甲基丙烯酸酯或类似单体的聚合物。该专利的实施例8还公布了一种由甲基丙烯酸和马来酸酐共聚而制备的含酸水凝胶，其看来是一种线性的未交联聚合物。

美国专利3,641,237公开了水凝胶薄膜，其是在交联剂存在下由低级烷氧基低级烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与0-40％亲水性丙烯酸单体聚合而制备。所公开的用作0-40％共聚单体的各种单体包括羟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酯，α，β-不饱和有机酸的盐以及含有可聚合乙烯基不饱和胺的单体的强酸盐。

欧州专利出版物A10043319公开了含约30-80％丙烯酸或甲基丙烯酸烷基单酯、约5-68％丙烯酸或甲基丙烯酸和约2-15％双官能或三官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的水凝胶共聚物。双官能酯交联剂的例子有乙二醇和聚乙二醇二丙烯酸酯。三甲醇丙烷三丙烯酸酯和三乙醇丙烷三甲基丙烯酸酯是三官能酯的例子。

美国专利4,226,848公开了一种用于将药物制剂粘附于口腔鼻腔粘膜的组合物，该组合物含有水溶胀性及粘膜附着性聚合基质，包括(a)约50-95％(重量)纤维素醚和(b)约50-5％(重量)丙烯酸的均聚或共聚物或其药物学可接受的盐，以及分散在其中的药物学有效量的药物。