[发明专利]新颖的六氢－1,4－二氮杂衍生物或其盐

说明书

本发明涉及作为医药，特别是作为活化凝血第X因子抑制剂的有效的六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐。

近年，随着生活习惯的欧美化和人口的高龄化，以心肌梗塞、脑血栓、外周动脉血栓症为首的血栓栓塞性疾病正逐步增加，社会上对治疗这些疾病的重要性的认识也在提高。

抗凝固疗法是线溶疗法、抗血小板疗法以及血栓症的治疗和预防中的内科治疗方法中的一部分，特别是用于血栓症的预防的抗凝固剂在长期给药时必须显现出安全性和适当的抗凝固活性。

但是，作为唯一的经口抗凝固剂在世界上被广泛使用的华法令钾，人们难以从以其作用机理为基础的特性来控制其抗凝固性能(J．Clinical Pharmacology，32，196-209，1992／N．Eng．J．Med．，324(26)，1865-1875，1991)，是一种在临床上很难使用的药物。

凝血酶在凝固的最后阶段使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，对血小板的活化和凝结有很大的影响。但是，目前经口给药的生物利用率较低，从安全性方面考虑(Biomed．Biochim．Acta，44，1201-1210，1985)，市场上还没有销售可经口给药的凝血酶抑制剂。

另一方面，活化凝血第X因子是位于外源性和内源性凝固分级连续反应的合流点的关键性酶，抑制该因子比抑制凝血酶更有效，且具有特异性地抑制凝固体系的可能性(THROMBOSIS RESEARCH(19)，339-349，1980)。

作为具有活化凝血第X因子作用的化合物，已知的有脒基萘基苯衍生物或其盐(JP-A-5-208946／Thrombosis Haemostasis，71(3)，314-319，1994／ThrombosisHaemostasis，72(3)，393-396，1994)，此外，WO96／16940揭示了以下通式表示的脒基萘基衍生物或其盐。

(式中，B为低级亚烷基等，R¹为氢原子或-A-W-R⁴表示的基团(A为-SO₂-等，W为单键等，R₄为可被取代的低级烷基等)，R²为低级烷基，R³为氢原子等，n为0或1)。

本发明者们发现，在具有上述化合物结构特征的脒基萘基甲基通过氮原子与苯基或吡啶基连接的结构中，当该苯基或吡啶基直接与六氢-1，4-二氮杂_环的氮原子连接时，即以下通式(Ⅰ)表示的六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐，对活化凝血第X因子显现出良好的抑制作用，从而完成了本发明。

也就是说，本发明关于以下通式(Ⅰ)表示的六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐，以及以它们为有效成分的医药组合物，特别是活化凝血第X因子抑制剂。

(式中符号具有如下含义：

A为亚苯基或亚吡啶基，R¹为氢原子或-C(=NH)-低级烷基，X为-CO-或-SO₂-，Y为键或低级亚烷基，R²为-COOH或-COO-低级烷基)

本发明化合物的结构中，六氢-1，4-二氮杂_基苯基(或吡啶基)通过氮原子与脒基萘基甲基连接，而前述公知化合物的结构中，吡咯烷基(或哌啶基)氧苯基通过氮原子与脒基萘基甲基连接，在这一点上两者有明显差别。

本发明的较好的化合物是R¹为-C(=NH)-低级烷基的化合物。

本发明更涉及包含六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其制药学上允许的盐，以及制药学上允许的载体的医药组合物，特别是其中的活化凝血第X因子抑制剂。

以下，对本发明化合物(Ⅰ)进行详细说明。

对本说明书通式中基团的定义中的“低级”没有特别的限定，表示具有1～6碳原子的直链状或支链状碳链。

所以，“低级烷基”是碳原子数为1～6的烷基，具体是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或它们的异构体如异丙基等，较好的是碳原子数为1～4的烷基，更好的是甲基和乙基。

“低级亚烷基”是碳原子数为1～6的直链状或支链状亚烷基，具体是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或它们的异构体，较好的是碳原子数为1～3的亚烷基，更好的是亚甲基和亚乙基。