[发明专利]制备N－叔丁基酰胺的方法

说明书

本发明涉及制备下式的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的新方法以及所述方法中的新中间体。

上述式Ⅰ的化合物例如已在欧洲专利公开0,432,694中的实施例1中做了特别描述，这是一种用于制备药理活性化合物的有价值的中间体。因此，如所述欧洲专利公开的实施例4和5所述，可将式Ⅰ化合物转化成适于治疗病毒感染，特别是由HIV或其它逆转录病毒导致的病毒感染的药理活性化合物。

本发明的方法包括：

a)用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺还原性胺化式Ⅱ的(2S,3S)-3-(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛；或

b)使式Ⅳ的1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物式中X表示SO或SO₂，与上述式Ⅲ的化合物反应。

用式Ⅲ的化合物对式Ⅱ的羟基醛进行还原性胺化是以已知方式进行的。因此，该反应可在溶剂如甲醇中、在碱金属氢硼化物如式MBH₃CN的碱金属氰基氢硼化物(其中M是如锂或钠的碱金属)和酸如盐酸的存在下进行。另一方式是，用氰基氢硼化锂或氰基氢硼化钠处理式Ⅱ和式Ⅲ的化合物的酸溶液如乙酸溶液。再一方式是，将式Ⅱ和式Ⅲ化合物的甲酸溶液加热回流。

根据式Ⅳ中X的含义，上述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的反应也可按已知方法进行。因此，可以根据B.B.Lohray和J.R.Ahuja的方法〔J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1991,95〕，在碱例如烷基胺(如三乙胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠)等存在下、在于反应条件下为惰性的高沸点有机溶剂例如异丁基甲基酮等中，于约50℃-150℃，最好为约110℃，使其中X表示SO的式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物反应。可以根据Y.Gao和K.B.Sharpless的方法〔JACS 110,7538(1988)〕，使其中X表示SO₂的式Ⅳ化合物在于反应条件下为惰性的有机溶剂例如醚(如乙醚)，四氢呋喃或二噁烷等中，在约0°-80℃，较好在室温下，与式Ⅲ化合物反应，然后在含水强酸例如无机酸(如硫酸等)存在下进行水解。

上述方法中用做初始物料的式Ⅱ和式Ⅳ化合物是新化合物，因而也是本发明的目的。可以根据下面以通式方式示出的反应方案制备这些化合物。在所示反应方案中，R表示低级烷基或苯基，可被一个或两个卤原子取代。

用做初始物料的式Ⅲ化合物是已知化合物，相当于欧洲专利公开0,432,695中的式Ⅶ化合物。

上面所述的“低级烷基”指有1至6个碳原子，较好为1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。“卤素”指氟、氯、溴和碘。

式Ⅱ的(2S,3S)-3-(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛可按照反应方案中Ⅴ→Ⅷ→Ⅺ→Ⅱ的顺序制备。在这一顺序的第一步中，在碱存在下，使式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛与硝基甲烷以已知的方式进行反应。该反应可在如四氢呋喃等溶剂中，在冷却到例如-20°-+5℃，较好的是冷却到-15°-0℃下方便地进行。催化量或化学计算量的碱如叔丁醇钾、甲醇钠或氧化铝便于使用。所需的式Ⅵ-Ⅱ的2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的(1S,2S)和(1S,2R)异构体混合物中的(1S,2R)异构体可通过结晶，例如用叔丁基甲基醚结晶而富集，或通过色谱法，例如在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱，以纯净的形式得到分离。