[发明专利]含有反胺苯环醇物质和乙酰氨基苯的组合物及其应用

说明书

美国专利3652589号公开了一类镇痛的环烷醇取代的苯酚酯，在环烷环中具有碱性胺基团。其中具体介绍了化合物(1RS，2RS)-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇，一般称为反胺苯环醇。有关反胺苯环醇的药理、毒理和临床研究的一系列论文参见ArzneimForsch(Drug Res.)，28(1)，114(1978)。Driessen等在Arch.Pharmacol.，341，R104(1990)中公开了反胺苯环醇产生其镇痛作用的机理既不完全象类鸦片，也不象非类鸦片的作用机理。关于疼痛的第VI次世界会议(1990年4月1日-6日)摘要介绍了反胺苯环醇盐酸盐是一种口服活性纯兴奋的类鸦片镇痛剂。然而，临床实践表明反胺苯环醇缺少许多类鸦片兴奋剂的典型副作用，例如呼吸抑制[见 W.Vogel et al.，Arzneim. Forsch(Drug Res)，28(1).183(1978)]、便秘[见I.Arend et al.Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1).199(1978)]、耐受性[见L.Flohe et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978)]和滥用倾向[见T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(Drug Res)，28(1)，158(1978)]。当快速静脉注射剂量为50mg反胺苯环醇时，会产生一定的副作用，这只有反胺苯环醇才有的使脸潮红和出汗。尽管有这些副作用，具有非类鸦片和类鸦片活性的反胺苯环醇仍是一个极独特的药物。GrumenthalGMBH将反胺苯环醇作为镇痛剂广泛销售。

多年来，类鸦片一直作为镇痛剂用来治疗剧痛，但是，它们产生不希望的副作用，因此不能反复或以高剂量给药。所述副作用问题可由许多文献资料证明。例如参见J.Jaffe和W.Martin的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”一书第15章245页(编者L.Goodman和A.Gilman，第5版，1975)，其中，揭示了吗啡及其同类物质，例如可待因、氢化可待因酮和氧化可待因酮均是类鸦片兴奋镇痛剂，具有副作用，如呼吸抑制、便秘和滥用倾向。

作为使用类鸦片的代替物、非类鸦片例如乙酰氨基苯(APAP)和阿司匹灵都可用作镇痛剂。APAP，像阿司匹灵一样，它不会造成类鸦片镇痛剂的耐受性、成瘾和毒性。然而，APAP和阿司匹灵只用于减轻中度疼痛，而类鸦片镇痛剂用于减轻严重疼痛[参见：Woodbury，D.and Fingl，E.，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，5th Ed；Goodman，L.and Gilman，A.，Chapter 15，Pages 325(1975)]。

为减少类鸦片的副作用问题，已将类鸦片与其它包括非类鸦片镇痛剂的药物结合，可降低产生相当镇痛程度所需的鸦片用量。其中某些组合物产品还具有产生协同镇痛效果的优点，已要求权利保护。例如，A.Takemori，Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976)公开了类鸦片镇痛剂与非镇痛剂药物结合的组合物呈现多种作用，即亚相加(抑制)、相加或超相加镇痛作用。R.Taber et al.，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)公开了吗啡和美沙酮、及另一个类鸦片镇痛剂的结合呈现相加作用。美国专利4571400号揭示二氢可待因、类鸦片镇痛剂、布洛芬、非类鸦片镇痛剂等组分按一定比例结合时，能提供超相加作用。A.Pircio et al.，Arch.Int.Pharmacodyn.，235，116(1978)报导环丁甲二羟吗喃、另一个类鸦片镇痛剂和乙酰氨基苯(APAP)、非类鸦片镇痛剂以1∶125的混合物显示出超相加镇痛作用，而以1∶10的混合物则显示不出任何统计学上有意义的超相加镇痛作用。