[发明专利]苯氧基甲基哌啶衍生物

说明书

本发明涉及由式I代表的化合物，或者其可药用盐或N-氧化物，是一种单一异构体或者外消旋或非外消旋异构体混合物，

其中：

R¹是氢，(C1-4)烷基，-(CH₂)_m环烷基，-(CH₂)_mNR⁷R⁸，或-(CH₂)_mNR⁷SO₂R⁹；

m是1-3；

R⁷和R⁸各自是氢或(C1-4)烷基；及

R⁹是(C1-4)烷基；

R²，R³，R⁵，和R⁶各自是氢，(C1-4)烷基，或卤素；

R⁴是氢，(C1-4)烷基，羟基，烷氧基，氟代烷氧基，卤素，或苯基或一或二取代的苯基，该取代基选自烷氧基，氨基，硝基，或乙酰氨基；

条件是当R¹是氢时，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶中至少两个不是氢；并且进一步的条件是当R¹是甲基及R²，R³，R⁵和R⁶是氢时，R⁴不是氟。

式I的苯氧基甲基哌啶衍生物是钠通道阻断剂，因此显示有用的药理性质，包括用于治疗神经痛症状。神经痛与末梢或中枢神经系统的损伤或永久性改变有关。神经痛的临床表现包括烧伤或电休克后的感觉，身体变形时的感受，异常疼痛和痛觉过敏。

已有报道，钠通道阻断剂对治疗多种疾病状态是有效的，并且发现它尤其可作为局部麻醉剂以及治疗心率失常。多年来还一直报道钠通道阻断剂可以用于治疗疼痛，包括神经痛；参见，例如Tanelian等人，《疼痛论坛》(PainForum.)1995，4(2)，75-80。临床前期证据表明钠通道阻断剂选择性地抑制末梢和中枢神经损伤造成的异位神经异常发热，根据这个机理，钠通道阻断剂被认为可用于缓解疼痛。根据该假设，已经发现在脊柱损伤部位的末梢神经中有钠通道积累(Devor等人，《神经科学》(J.Neurosci.)，1993，132，1976-1992)。因此，在损伤神经内钠通道的表达水平或分布的改变都会主要影响与损伤型有关的疼痛的病理生理学。这个概念得到用钠通道调节剂(例如抗惊厥剂，局部麻醉剂)治疗神经痛的相当成功经验的支持。但是，缓解疼痛常常伴随着各种副作用和/或限制这些药物耐受性的效果。可以看出，仍然需要有一种能有效治疗神经痛并且其副作用低的口服活性成分。

在专利和非专利文献中已经描述了多种苯氧基甲基哌啶衍生物。例如，WO 92/02501(Smithkline & French)和WO 93/15052(Smithkline Beecham)一般性地公开了作为钙通道阻断剂的多种取代或未取代的3-苯氧基甲基哌啶和3-苯氧基乙基哌啶衍生物。

US 3,634,437(Todd)公开了取代或未取代的3-苯氧基甲基哌啶化合物，其可用于治疗抑郁症，焦虑，神经机能症状和癫痫。US 3,709,892(Leeming等人)公开了取代的3-苯氧基烷基胺类，例如，3-[(2-环己基乙基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶，其具有胃抗分泌活性。US 4,877,799；US4,985,446；和US 5,019,582(Drejer等人)；和US 5,158,961和US5,227,379(Jakobsen等人)公开了作为钙过载抑制剂用于治疗缺氧症，局部缺血，偏头疼和癫痫的4-苯基-3-苯氧基甲基哌啶衍生物。

US 4,508,724(Taylor等人)公开了具有抗心率失常，抗抑郁和抗高血压活性的3-苯氧基甲基-3-哌啶醇衍生物。US 4,822,778(Aberg等人)公开了取代或未取代的2-苯氧基甲基哌啶衍生物，特别是N-甲基-2-[(2，6-二甲苯氧基)甲基]-哌啶具有麻醉和抗心率失常活性。