[发明专利]熊去氧胆酸立体选择性合成方法

说明书

所属领域：本发明涉及一种立体选择性合成熊去氧胆酸的制备方法。

背景技术：熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，简称UDCA)，系珍贵药物熊胆之有效成分，具有清热、平肝、明目等功效。临床上用于治疗多种胆道疾病，急慢性肝炎、肝硬化及心血管系统疾病，尤其对胆固醇型胆结石有独特疗效。UDCA目前主要靠天然熊胆及熊胆汁中获取，由于活熊资源有限，是国家明令禁止捕杀的保护动物，天然熊胆粉价格十分昂贵，且不易获得。近年来，随着应用范围的不断扩大，需求矛盾日益突出。

自五十年代起，人们就一直试图用人工合成方法制备UDCA，除从活熊胆汁获取外，对动物胆酸如鹅去氧胆酸，猪去氧胆酸等开展了半合成研究。1955年Kanajawa等提出用胆酸合成鹅去氧胆酸(CDCA)，再由CDCA水解制取7-酮基石胆酸(7K-LCA)然后通过金属钠还原制备UDCA(参见文献：NipponKagaku Zasshi，1955，76，297)。目前工业生产UDCA的七步化学合成法就是基于Kanajawa的这一研究工作，该法全程收率约为14％(参见文献EP.88,637，1983)，进入80年代，各国科学家尝试了多种化学合成方法来制备UDCA，发展了用酶学方法，微生物发酵等方法制备UDCA，(参见文献：Sawade et al.Appl Environ Microbiol 1982，44，1249 Hirano et al.Lipid Res，1981，22，735)，但他们的合成方法中所采用的均为以动物甾醇为原料，由于动物甾体原料来源有限，且反应条件苛刻，最后一步7K-LCA的选择性还原需使用金属K或金属Na，大规模工业生产中容易失去控制而有发生爆炸的危险，此外总收率较低，因而大规模工业生产受到一定限制。

发明内容：本发明的目的是提供一种起始原料廉价易得，反应条件温和，立体选择性高，收率理想且便于实现工业化生产的合成熊去氧胆酸的方法。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

采用植物甾醇豆甾醇B(Stigmasterol)为起始原料，立体选择性合成熊去氧胆酸(UDCA)的合成方法，其特征在于以豆甾醇B为起始原料，经三步反应立体选择性控制合成前体化合物E，化合物E经乙酰化后和臭氧化反应，制备得到关键中间体G，化合物G再经由Reformastsky反应，催化氧化、碱水解三步反应，制备得到目标产物熊去氧胆酸A，合成路线为：

上述合成路线中，豆甾醇B经磺酰化反应后用CsOAc 18-冠醚-6使3β羟基异化合成得到3α-乙酯化豆甾醇C；化合物C在控制条件下，用CrO₃氧化得到化合物D；化合物D在CeCl₃存在下，于THF/MeOH混合溶剂中，用NaBH₄立体选择性还原，得到高产率的6β羟化前体化合物E；前体化合物E经乙酰化及控制臭氧化反应条件，得到合成关键中间体G，臭氧化反应条件为含1％吡啶的CH₂Cl₂为溶剂，反应温度为-30℃；关键中间体G经由Reformastsky反应，Pd/C催化氢化及水解，得到所需的目标产物A。

下面结合实施例予以说明，所用起始物为豆甾醇，其结构如B所示：

1、10.0克豆甾醇溶于100毫升吡啶中，加入10克对甲苯磺酰氯，室温下反应10～24小时后，倾入300毫升饱和NaHCO₃水溶液中，搅拌0.5小时，静置后过滤，水洗，干燥得13.1克固体，该固体和20克CsOAc，5.4克18-冠醚-6溶于400毫升干燥苯中，N₂保护下回流反应12～15小时，硅胶柱层析后得产物C8.5克，产率77.5％。

2、20克CrO₃溶于40毫升吡啶和200毫升CH₂Cl₂中，搅拌10分钟后，缓慢滴入含8克C的100毫升溶液，在N₂保护下搅拌反应48小时，滤去固体，滤液用5％HCl溶液，饱和NaHCO₃水溶液洗涤，再用CH₂Cl₂萃取三次，蒸干得粗品，经硅胶柱层析纯化，得白色晶体D6.8克，收率82.8％，mp：174-175℃。