[发明专利]乙二胺三乙酸和N－酰基乙二胺三乙酸银螯合剂

说明书

                  发明背景

乙二胺三乙酸(ED3A)和其盐(诸如ED3ANa₃)已经用于螯合化学领域，并且可在强螯合聚合物、油溶螯合剂、表面活性剂等的制备中用作原料。常规的用于合成乙二胺三乙酸的途径是通过获得其N-苄基衍生物，然后在碱溶液中水解成ED3ANa₃，这样避免了环化成其2-氧代-1,4-哌嗪二乙酸(3KP)衍生物。

其说明书通过引用并入本文的美国专利5,250,728公开了一种简单的高收率合成ED3A或其盐的方法。具体地说，一种N,N＇-乙二胺二乙酸(ED2AH₂)的盐与化学计量量(优选稍稍摩尔过量)的甲醛在0-110℃(优选0-65℃)和大于7.0的pH下缩合，生成一种稳定的5员环中间体。化学计量量或稍稍摩尔过量的氰化物源诸如气态或液态氰化氢、氰化氢水溶液或碱金属氰化物在0-110℃(优选0-65℃)加入到这种环物质上，生成了乙二胺N,N＇-二乙酸-N＇-氰甲基或其(单腈二酸)盐。水溶液中的腈可自发地在低于3.0∶1(摩尔)碱：ED2AH₂的存在下(所述碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物)环化，生成2-氧代-1,4-哌嗪二乙酸(3KP)或其盐，即所需的环状中间体。在过量碱的存在下，ED3A的盐以优良的收率和纯度生成。该专利也公开了一种可替用的实施方案，原料是水溶液形式的ED2AH_aX_b，式中X是一种碱阳离子，如一种碱金属或碱土金属，a是1-2,b是0-1。反应混合物也可被酸化，以确保在反应前羧甲基-2-氧代哌嗪(内酰胺)的完全生成。加入甲醛，基本上生成羟甲基衍生物。氰化物源加入后，即生成1-氰甲基-4-羧甲基-3-酮哌嗪(单腈单酸)。在该方法中也可使用甲醛和氰化物的反应产物HOCH₂CN代替CH₂O和氰化物源。一旦加入任何适合的碱或酸，这种物质就可水解成3KP。碱的加入将打开这个环结构，形成ED3A的盐。

其说明书通过引用并入本文的美国专利5,284,972公开了N-酰基ED3A衍生物和其制备方法。乙二胺三乙酸的N-酰基衍生物的制备可以按照下列通用反应方案完成：    

原料ED3A衍生物可以是所述酸本身或其适合的盐，诸如碱金属和碱土金属盐，优选钠盐或钾盐。

N-酰基ED3A盐是温和的生物可降解阴离子表面活性剂。适用的酰基可用各种酰基链长度并且包括月桂酰(C₁₂)、肉豆蔻酰(C₁₄)、椰子酰(cocoyl)(C_8-18)和油酰(C₁₈)。

长期以来已经知道银是杀菌剂。例如，新生儿过去通常用硝酸银擦洗以预防盲眼感染，直到上个十年硝酸盐被指出会导致其它问题。一些杀菌的银化合物被限于局部使用，并且一般具刺激性到腐蚀性，经常具不一致的效能。硝酸盐的口服可引起可能是致命的严重胃肠炎。磺胺嘧啶银常以含1％微粒化形式磺胺嘧啶银的局部用乳油形式用作一种抗生的烧伤敷料。它具有杀菌活性并且对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有杀菌作用。其它杀菌的银化合物包括乳酸银、苦味酸银、氧化银、碘化银和柠檬酸银，它们均是收敛剂。这些银化合物具有在10^-4M浓度使蛋白质沉淀的不适宜的倾向，因此化学上已经基本上限制使用高剂量。

需要提供一种具有提供穿透潜力的银螯合剂，携带具有效杀菌作用(包括杀菌和抗生作用)的银离子到银敏感性病原体，而在低浓度下不会抑制或损害寄主功能。

开发一种有效抵抗对常规抗生素如青霉素抗性的细菌菌株的新抗生素也将是需要的。

                本发明概述

先有技术的问题已经由本发明克服，本发明提供了展现出光敏性和抗菌活性的新的银螯合剂。所述银可与乙二胺三乙酸(ED3A)或其盐螯合，或优选与N-酰基ED3A或其盐螯合。即使在非常低的银水平下也展现出杀菌活性。

            本发明的详细说明

乙二胺三乙酸和其盐可按照美国专利5,250,728所公开的方法制备或通过其它常规途径制备。同样，N-酰基乙二胺三乙酸和其盐可按美国专利5,250,728公开的方法制备。