[发明专利]掩盖味道的微胶囊组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明总的涉及微胶囊形式的药物组合物，更特定地涉及这样的微胶囊，其中的药物味道被掩盖。本发明另外涉及含微胶囊，包括泡腾剂的药物制剂，并涉及用相分离-凝聚技术来掩盖药物味道的方法。

背景技术

已知许多方法用来掩盖药物的味道；这在使病人服从推荐的药物疗法领域成为日趋重要的问题。如M.Ueda在“掩盖颗粒苦味的最近药物技术和展望”一文Gifu Yakuke Daigaku Klyo 44:18-31(1995)所解释的那样，味道掩盖技术可大致地划分为物理、化学、生化和器官感觉的方法。适合的技术视一些因素而定，但主要是掺入口服药剂里的药物的苦味程度。

掩盖味道的器官感觉方法涉及加入调味剂和/或甜味剂，这相对简单。但是，单纯加入诸如调味剂或调味剂的掩盖味道剂常常本身是无用的，除非被掩盖味道的药物不是特别苦。最近的生化方法涉及使用脂蛋白与苦味受体位点反应，从而抑制了对药物苦味的反应。但是，最常见的掩盖方法以物理手段为基础，包括凝聚、包衣和微胶囊化。微胶囊化基本上是一种使包衣施加到固体、液滴或分散液滴的小颗粒上，以形成微胶囊的方法；该技术与其它包衣方法的不同处在于颗粒的粒径一般范围为一微米的数十分之一到5000微米。

本发明涉及使用微胶囊化技术来掩盖口服药剂中的味道。微胶囊化技术是凝聚-相分离方法，它涉及使用三个相：要被胶囊化的药物的“核芯材料”相；最后形成包衣的物质的“包衣材料”相；和核芯与包衣材料分散或溶解其中的液相。包衣然后沉积在核芯材料上，使用去溶剂方法来除去液相并分离微胶囊。与现有的微胶囊化技术相反，本发明使用了能制备均匀、不渗透的包衣的材料和方法参数，并涉及制备有高包衣水平的制剂。在该方法中，本发明提供了极为有效的掩盖味道的方法，同时也使药物经过口腔后快速地释放药物。一般来说，如本技术领域人员所知的那样，很难使有效掩盖味道的高包衣水平药剂达到快速释放。本发明达到了这些目的，因此是现有技术的重要进步，能有效地掩盖各种药物的味道。

Roy，“掩盖口服药剂的味道(Taste Masking in Oral Pharmaceuticals)”药剂技术(Pharmaceutical Technology),1994,4,pp.84-99，是综述文章，它发表了许多方法和制剂供掩盖或改进正常苦味药物的味道。它提到了用乙基纤维素对盐酸雷尼替丁进行包衣作为掩盖该药物味道的可能方法。

美国专利5,075,114(授予Roche)揭示了一种为了掩盖味道对药剂进行包衣的流化床方法。该专利揭示了包衣是纤维素材料的混合物，即羟丙基纤维素和乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或两者的混合物。提到了许多药物，包括布洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁(famotidine)、西咪替丁和雷尼替丁。

美国专利5,082,669(授予Shirai等)揭示了苦味药物的乙基纤维素包衣。它提到了许多可能实施的药物(在第3栏，13-31行)，包括西咪替丁。用膜形成溶液或分散液或喷雾技术制备包衣(第5栏，36-50行)。

A.Chukwu等，“Some Properties of Chloroquine Phosphate and QuinineHydrochloride Microcapsules”S.T.P.Pharma.Sciences 1(2):117-120(1991)揭示了用热诱导聚集技术，以环己烷作为溶剂，用乙基纤维素对磷酸氯喹和盐酸奎宁颗粒进行包衣。

美国专利4,389,330(授予Tice等)揭示了用“成壁材料”制备微胶囊化药物的方法，所述的“成壁材料”可以是纤维素材料与诸如二氯甲烷的溶剂使用(第3栏22行)。该方法据称在各种药物，包括胃肠道治疗剂中是有用的。

美国专利4,389,331和4,542,042(授予Samejima等)揭示了用相分离技术，以乙基纤维素进行胶囊化的方法。在’331专利中，磷脂用来诱导相分离；在’042专利中使用了另一类化合物，即诸如蜡、丁基橡胶或聚乙烯的烃类。

PCT公开的国际申请WO93/24109提出了一种方法，它意在提供某些苦味药物，如H₂拮抗剂的掩盖味道的微胶囊，它也意在使药物从微胶囊中快速释放。但是，该方法通过空气悬浮包衣技术，而不是通过聚集施加多包衣层。包衣由有季铵盐基团的纤维素聚合物构成，以增加药物经聚合物的通透性。将大量包衣物通过喷洒包衣技术或空气悬浮技术进行施加是费时的方法。