[发明专利]具有溶解血栓活性的杂环化合物及其治疗血栓形成的用途

说明书

本发明涉及与芳族或杂芳族系统稠合的二氮杂环化合物，该化合物具有溶解血栓的活性。本发明还涉及所述化合物于制备用于治疗和/或预防血栓形成的药物方面的用途。

目前使用或正在开发的治疗血栓形成的药物只有多肽，例如尿激酶、链激酶或与其类似的产品，或在人模型上重组的或修饰形式的组织纤维蛋白溶酶原激活剂。在体内，这些化合物的有效期限不超过数分钟并且必须通过血管内给药。

目前，血栓形成的药物治疗可以概述如下：A在急性期，治疗需要血栓溶解剂1-血栓溶解剂的药理学分类是同种类的。

这些物质的共同特点是

-均属于多肽；

-分子量在50000左右；

-在体内的有效期限为数分钟。

-必须通过血管内途径应用(排除了口服给药)。

-以纤维蛋白溶酶原的直接或间接激活剂的形式起作用。2-通过提取得到最早的血栓溶解剂(已有30年以上的历史，链激酶、尿激酶)。最近上市的是通过基因工程制得的试剂(阿替普酶(atleplase)、瑞替普酶(releplaste))。3-使用血栓溶解剂无法避免会有一部分的失败，因为在使用血栓溶解剂获得成功后，会由于形成新的血栓而伴随着一部分的再堵塞。4-该类型的物质具有如下的共同缺点：-安全性的缺点：由于它们的作用方式所引起的出血倾向-应用上的缺点：由于有效期限短而需要血管内给药。5-在这些用于治疗目的的血栓溶解剂中，没有一种可起到预防作用。以上简要描述是针对目前市售的为数不多的药物(链激酶、尿激酶、阿尼链菌酶、阿替普酶、瑞替普酶)以及正在研究的其它血栓溶解剂。B作为一级(或二级)预防，需要抗血栓形成剂

该药理学类型实际上包括两种化合物类型。1-抗凝剂

该术语包括多种类型的物质：

-抗维生素K。

-肝素及其衍生物，该物质是凝血酶的间接抑制剂。

-目前正在开发的抗凝剂

·具有抗凝血酶特异性的抗凝剂，例如水蛭素(由水蛭分泌的物

质)及其类似物。

·具有抗-Xa特异性的物质，例如天然(来自于由某些吸血性动

物分泌的毒液)或合成的五糖或肽。2-血小板抑制药物该术语包括可以阻断血小板激活的不同途径的药物：-血栓烷A₂(TXA₂)途径：

·阿司匹林，可抑制环加氧酶。

·目前正在研究的各种化学分子，能够直接抑制血栓烷A₂的受

体或血栓烷合成酶。-二磷酸腺苷(ADP)途径：

·公知的氯苄噻啶。

·氯吡格雷-氯苄噻啶的衍生物-具有更高的效力和更好的耐受

性，已宣布即将上市。-前列环素(PGI₂)途径：

·该生理激素是有效的血小板抑制剂。

·伊洛前列素是其合成的衍生物之一，用于治疗下肢动脉炎。

其治疗效果包括体内纤维蛋白分解活性。可以使纤维蛋白原与激活的血小板结合的受体GP IIb IIIa的抑制剂最近被投放市场：

-c7 E3是抗IIb IIIa抗体；目前在市场上销售的该药物是通过输注给药，用于有高血栓形成倾向的血管成形术。

-desintegrine是从毒蛇的毒液中分离的天然多肽，它具有3个氨基酸的整合蛋白序列，能够使纤维蛋白原与GP IIb IIIa结合，从而具有拮抗剂活性。其它物质正在开发中。

-从已知的整合蛋白序列开始制得的合成抑制剂。

此外，由于血液凝集过程的相互作用所引起的血栓形成导致纤维蛋白的形成并出现血小板聚集。抗血栓形成剂作用于其中的一种机制，因此抗凝剂不同于血小板抑制药物。但是，这些阻断血栓形成的药物中没有一种可以作用于已经形成的血栓；因此仅仅是抗血栓形成剂。

值得注意的是，目前已知的血栓溶解剂(正在研究的药物或产品)是如下生物学类型的物质：

-提取的多肽：尿激酶、链激酶或其衍生物。

-通过基因重组获得的多肽：阿替普酶、瑞替普酶或其它变体。

-前列腺素PGI₂或类似物，例如伊洛前列素。