[发明专利]新的多环2,3－二氮杂萘衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的多环2，3-二氮杂萘衍生物，特别是2-羧烷基-和2-羧芳基-取代的马杜-2，3-二氮杂萘(maduraphthalazines)(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-11-甲基-1，9，14-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)及其盐、酯和酰胺。它们构成具有较强抗葡萄球菌，特别是抗革兰氏阳性葡萄球菌，并且尤其是抗多种耐药性葡萄球菌(MRSA)和耐药性肠球菌抗菌作用的物质，并且可用于抵抗人类和动物感染性疾病。这些化合物适用于制备很多不同的药物制剂和应用形式。

背景技术

该化合物是迄今第一个有代表性的未知环系统，即并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘。它们是由通过生化途径，从红色马杜拉放线菌(actinomadura rubra)得到的马杜-羟基内酯或马杜酸(maduranic acid)衍生的(W.F1eck，D.G.Strauss，J.Meyer，Z.Allg.Mikrobiol.18，368-398(1978))。Paulus及其同事阐明了马杜羟基内酯的结构(E.F.Paulus，K.Dornberger，W.Werner，D.Fenske，Acta Cryst.(1994)C50，2064-2067)。马杜羟基内酯本身仅仅表现出不能令人满意的生物学功效。马杜羟基内酯形成部分苯并四苯醌类，尤其，最近已知其中的苯萘醌菌素(benanomycins)和泊拉弟霉素(pradimycins)可用作重要的抗真菌物质(T.Oki in“Recent Progress in Antifungal Chemotherapy”，EdsH.Yamaguchi，G.S.Kobayachi，H.Takahashi，Marcel Dekker，Inc.，NewYork，Basle，Hong Kong，1992，38页)。

发明内容

本发明提供2-取代，特别是2-羧烷基-和2-羧芳基-取代的马杜-2，3-二氮杂萘(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-11-甲基-1，9，14，-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)和相应的盐、酯和酰胺，也涉及其应用。就这些化合物而言，已致力于增加抗菌剂范围，特别是有效地抗革兰氏阳性菌和尤其有效地抗多种耐药性葡萄球菌的制剂。这些新化合物有利于实现本发明目的，因为迄今已知的化合物或抗感染制剂具有一系列不足之处，如不能有效地抗高度耐药性的菌株(W.Witte，C.Braulke，D.Heuck，C.Cuny；“Analysisof nosocomial outbreak with multiple-and  methicillin-resistantStaphylococcus aureus(MRSA)in Germany：implications for hospitalhygiene”，Infection 22，(1994)，Suppl.2，128-134；G.M.Eliopulos，“Increasing problems in the therapy of enterococcal infection”，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.12，(1993)409-412)。

通过提供新的通式I多环2，3-二氮杂萘衍生物及其式I化合物的盐、酯和酰胺实现本发明目的，其中R¹代表羧烷基或羧芳基并且R²和R³彼此独立地代表氢或酰基，条件是如果R³代表C_1-8链烷酰基，那么R¹不为取代或未取代的羧苯基。