[发明专利]α－氨基酸酰胺,其制备方法及其治疗用途

说明书

本发明涉及α-氨基酸酰胺，其制备方法及含它们的药物组合物。

更准确地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的丝氨酰胺，甘氨酰胺，丙氨酰胺和苯丙氨酰胺衍生物：其中R为直链或支链烷基；环烷基烷基；环上选择性被烷基、卤素、或卤代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；选择性被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′为氢；烷基；苯基；苯基烷基；R₁为选择性酰化的C₁-C₄羟基烷基或苯基烷基；R₂为氢；烷基；苯基；苯基烷基；条件是当R为芳基时，R₁可为氢或烷基C₁-C₄。

除非另外指定，烷基优选为C₁-C₁₀烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、2-乙基戊基、1-乙基庚基、1-甲基辛基、4-庚基。

环烷基烷基优选为烷基部分含1-3个碳原子且环烷基部分含3-7个碳原子的基团如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-(5-降冰片烯基)乙基。

选择性取代的芳基烷基或苯基烷基优选为2-萘基甲基，苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，3-(4-甲基-苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-(4-三氟甲基苯基)丙基，3-苯基-1-甲基丙基，2-苯基-1-甲基乙基，3-苯基-3-甲基-丙基，1-苯基乙基。

稠合或未稠合芳基优选为选择性地被一个或多个烷氧基、卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基，2-2,3-二氢化茚基。

酰化的C₁-C₄羟基烷基优选为乙酰氧基烷基，丙酰氧基烷基，2-甲基丙酰氧基烷基，苯甲酰氧基烷基。

一类优选化合物是其中R₁为CH₂OH；R为C₃-C₁₀烷基，C₂-C₄苯基烷基，选择性被烷基，烷氧基，卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′为氢或甲基且R2为氢或甲基。

特别优选的下位化合物是其中R₁为CH₂OH；R为选择性地被一个或多个烷氧基，卤素、卤代烷基取代的苯基-(C₂-C₃)-烷基或1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′和R₂为氢。

第二类优选化合物是其中R₁为氢或甲基，R为选择性被一个或多个烷氧基、卤素、卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基，且R′和R₂为氢。

本发明化合物可为有机或无机酸加成盐形式。

另外它们可含一个或多个非对称碳原子，因此它们可以含任意比率多种非对映异构体的混合物形式，含相同或不同比率的对映体对的外消旋混合物形式，及光学纯化合物形式应用。

本发明化合物可用于治疗慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，各种痴呆，帕金森氏病，享延顿舞蹈病，或急性神经变性损伤如中风和头损伤；及治疗癫痫和抑郁症。

先有技术

GB专利2048852(Continental Pharma公司)公开了2-氨基乙酰胺(通常称为甘氨酰胺)衍生物，其可用于治疗癫痫，治疗运动障碍如帕金森氏病，治疗记忆障碍及可能治疗抑郁症。

一些已公开化合物当以10-100mg/kg剂量口服给药时对比枯枯灵碱诱发的小鼠强直性惊厥表现出抗惊厥作用。

2-正戊基氨基乙酰胺(以下指非专有名米拉醋胺)及其盐酸盐受到特别研究。

米拉醋胺用作试验本发明化合物药理活性的参照化合物。

EP-B1-0400495(Farmitalia Carlo Erba)公开了α-氨基甲酰胺N-苯基烷基取代的衍生物。

特别优选化合物的实例为氨基丙酰胺(尤其是丙氨酰胺和丝氨酰胺)和氨基乙酰胺(甘氨酰胺)N-苯基烷基取代的衍生物。所述化合物对中枢神经系统有活性并可用作抗癫痫药，抗帕金森氏病药，抗神经变性药，抗抑郁药，催眠药和镇痉药。

已评价化合物对比枯枯灵碱或3-巯基丙酸诱发的小鼠惊厥的抗惊厥活性。

EP-B1-0400495中所述化合物也是强效单胺氧化酶(MAO)抑制剂。