[发明专利]用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的透皮释药基质

说明书

                     技术领域

本发明涉及透皮释药领域。具体而言，本发明涉及用于雌二醇与另一种类固醇物质共同给药的基质型透皮贴剂(patch)，其中，由基质中释放出的各类固醇的通量都不依赖于基质中其它物质的浓度。

                     发明背景

基质型透皮贴剂是其中含有药物并从聚合物基质内释放出该药物的那些制剂。所述基质通常由压敏胶粘剂组成并且确定贴剂的基底表面(即与皮肤粘贴的表面)。当基质需释放不止一种药物时，从基质释出的各药物的通量分别取决于压敏胶粘剂中其它药物(或其它多种药物)的浓度。这是由于，基质内各药物的浓度会影响其它药物(或多种药物)在压敏胶粘剂中的溶解性。

EP A 89310350.7(公开于1990.4.1)描述了一种用于雌二醇和/或雌二醇酯给药的透皮基质型贴剂。所述贴剂的压敏胶粘剂成分是丙烯酸2-乙基己酯(EHA)与N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)的共聚物。这种共聚物据称可提供一种维持基质内相对高浓度的雌二醇同时无雌二醇结晶的方式。这种含NVP丙烯酸共聚物的胶粘剂采用竞聚率极其不同的两种单体，因此考虑到所有的实际需要，此类聚合物可能具有“嵌段共聚物”结构，同时存在相异的长链NVP和EHA微区。除了提及雌二醇酯可以用作药物外，该专利申请并未提供有关基质内包含第二种不同的类固醇物质的建议及数据。

                     发明公开

本发明涉及一种用于雌二醇和另一种类固醇给药的透皮贴剂，该贴剂包括：

a)背层，和

b)基质层，其中包括：

(ⅰ)含NVP的丙烯酸共聚物压敏胶粘剂；

(ⅱ)雌二醇；和

(ⅲ)另一种类固醇物质，其中，所述的另一种类固醇物质从基质层释放出的通量不依赖于基质层内的雌二醇浓度，同时雌二醇从基质层内释出的通量也不取决于基质层内其它类固醇物质的浓度。

本发明的另一方面是向需治疗妇女提供一种激素替代疗法的方法，该方法包括给所述妇女的皮肤施用上述贴剂。

附图简述

图1-12是下列实施例中的体外皮肤通量数据图。

实施本发明的方式

在此所用的术语“透皮”是指经皮和经粘膜(例如经口含化)给药，即药物经完好的皮肤或粘膜扩散入循环内。

术语“另一种类固醇”是指除雌二醇或雌二醇酯以外的其它类固醇物质。所述的其它类固醇的实例是但不限于黄体酮、乙酸炔诺酮、炔诺酮、去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、睾丸素、甲基睾丸素及雄烯二酮。

术语“通量”是指类固醇经每单位面积的体外释放速率，该数据采用下列实施例中的方法来测定。

术语“不依赖于”是指基质内每种类固醇的通量在基质内其它类固醇的浓度发生改变的同时并无显著性变化。若有改变，通量的变化通常也在±35％的范围内。

基质的压敏胶粘剂共聚物成分是一种含NVP的丙烯酸共聚物。所述NVP占5-50摩尔％同时另外的丙烯酸单体占40-95摩尔％。在丙烯酸共聚物胶粘剂中其它常用单体在上述背景技术中已作描述。例如，EP A 89310350.7公开了一种NVP与EHA的共聚物。其中的EHA占共聚物的45-80摩尔％，优选55-70摩尔％，而NVP占共聚物的20-55摩尔％，优选30-45摩尔％。

基质内雌二醇的含量为基质重量的约1-20％，优选约2-12％。所述另外的类固醇通常应占基质重量的1-20％，这取决于所用的具体类固醇。例如，当另外的类固醇为乙酸炔诺酮时，该类固醇物质通常为基质重量的10-8％，而当另外的类固醇为睾丸素时，通常它应为基质重量的1-10％。虽然雌二醇通量不依赖基质内其它类固醇浓度(反之亦然)的确切机理还不清楚，但可能是由于含NVP丙烯酸共聚物的“嵌段共聚物”结构导致各类固醇选择地分布在特定的嵌段微区内并且它们自微区的释放不依赖于其它的类固醇。