[发明专利]在微规模流体性设备里的高通过量的筛选分析系统

说明书

                    与申请有关的交叉文献

本申请是美国专利申请08/671,987(1996，6，28提交)和美国专利申请08/761,575(1996，12，6提交)的部分续展申请，每篇文献都并入本文供参考。美国专利申请，律师文档号017646-0004200基本与本申请相同，1997，6，24提交到美国专利局。该申请也并入本文供参考。

                        发明领域

本申请涉及用来检测分子之间相互作用的装置和分析系统。该装置包括带有一个或多个相交管的基片和电渗透液移动组分，或用来使液体在基片上的相交管里移动的其它组分。

                       发明背景

人们长期需要快速分析化合物在各种生物过程中的作用的能力。例如，酶学家长期寻找更好的底物、更好的抑制剂或更好的催化剂用于酶反应。相似的是，在制药工业中，人们致力于鉴别出能阻滞、减少或甚至增加生物分子之间的相互作用的化合物。特别是，在生物系统中，受体和它的配体之间的互相作用常常直接地或通过一些下游事件对该系统，最终对接受治疗的病人产生有害的作用或有益的作用。因此，研究者长期在寻找能减少、阻滞或甚至增加该相互作用的化合物或混合物。相似的是，能快速地处理样品以便检测与诊断或法医分析有关的生物分子对于如诊断医学、考古学、人类学和现代犯罪调查具有很重要的价值。

现代新药发现研究被用来筛选具有这些所揭示的效果的化合物的分析通过量所限制。具体的是，筛选最大数量的不同化合物需要减少与每次筛选所用的时间和劳动。    

对化学合成分子和天然产物(如微生物发酵肉汤)集合体的高通过量筛选在寻找用于开发新颖的药物的先导化合物中起关键的作用。对将组合化学和有关的技术用来产生和评价分子多样性所产生的极大的兴趣代表了药物发现进展中有重要的里程碑。参见Pavia等，1993，Bioorg.Med.Chem.Lett.3：387-396，在此并入供参考。今天，肽化学已经成为探索组合方法在配体鉴别的应用中的主要动力。见Jung和Beck，Sickinger，1992，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.31：367-383在此并入供参考。这归因于氨基酸单体的大而结构上多变的范围、相对普通的高得率的固相偶合化学和与用于产生重组肽库的生物学途径的协同作用。此外，许多低分子量肽的有效和特定的生物活性使这些分子成为治疗药物发现研究中的引人注目的起点。参见Hirschmann，1991，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30：1278-1301，和Wiley&Rich，1993，Med.Res.Rev.13：327-384，每篇文献并入本文供参考。但是，不良的药动学性质，如不良的口服生物利用度和快速的体内廓清率限制了肽类化合物更为广泛的开发成药物。这样的认知让人们近来得到灵感把组合有机合成延伸到肽化学以外来制造出已知的象苯并二氮杂那样的药效团(参见Bunin&Ellman，1992，J.Amer.Chem.Soc.114：10997-10998，这里并入本文供参考)及聚合物分子，如低聚的N-取代甘氨酸(“类肽”)和寡甲氨酸酯。参见Simon等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：9367-9371；Zuckermann等，1992，J.Amer.Chem.Soc.114：10646-10647；和Cho等，1993，Science 261：1303-1305，每篇文献并入本文供参考。

在相似的开发中，和现代组合化学导致了许多可筛选的试验化合物数量的显著增加极为相似，人类基因组研究也揭露了大量新的靶分子(如，基因和基因产物，诸如蛋白质和RNA)，需要筛选对它们有效用的试验化合物。

尽管用平行筛选方法和其它技术，如自动化和高通过量的检测系统改进了筛选方法，但目前的筛选方法仍有许多相关问题。例如，用目前的平行筛选方法来筛选大量样品需要很大的空间来容纳样品和设备，如机器人等，高成本的设备和高成本的试剂来进行这样的分析。另外，在许多情况下，反应体积必须极小以与少量可能得到的试验化合物匹配。这样小量的体积把与液体处理和测量有关的误差，如由于蒸发、小量分配的误差之类复合在一起。另外，部分由于这类小体积中表面张力作用，液体处理设备和方法典型地不能用来在可接受的精确水平上处理这样的体积范围。