[发明专利]抗病毒化合物

说明书

本发明属于人医学领域，特别是病毒感染的治疗。更具体地讲，本发明涉及鼻病毒、肠病毒和黄病毒感染的治疗。

病毒性上呼吸道疾病即感冒的发病率是很高的。据估计仅在美国每年约有十亿人发病。鼻病毒为细小核糖核酸病毒科的一员，它是引起人感冒的主要原因。因为已鉴定了110多株鼻病毒，因此鼻病毒疫苗的开发是不可行的，化疗似乎为更理想的途径。细小核糖核酸病毒科的另一成员为肠病毒，该病毒包括约80种人病原体。许多此类肠病毒引起感冒样症状，其它的此类病毒可以引起更为严重的疾病例如脊髓灰质炎、结膜炎、无菌性脑膜炎和心肌炎。

与鼻病毒感染有关的疾病可以由鼻的排出物和阻塞物证明。而且，它还与中耳炎有关、诱使支气管炎发病、恶化窦炎并与哮喘性altoclis的沉积有关。尽管许多人认为仅仅让人有点损害，但是由于它在健康个体中的频繁发病并从雇员的缺勤和医师的访问导致的经济方面的重大损失方面考虑使其成为广泛的研究课题。

可以用病毒血小板抑制试验(virus plaque suppression test)或致细胞病变作用试验(cytopathic effec ttest)(CPE)(Cf Siminoff,AppliedMicrobiology,9(1),66(1961))可以很容易地证明化学性化合物体外抑制病毒生长的能力。尽管已经鉴定了许多抑制细小核糖核酸病毒例如鼻病毒的化学性化合物，但是许多是不能令人接受的，因为1)活性谱的限制，2)不需要的副作用或3)不能预防动物或人的感染或疾病(见Textbook ofHuman Virology、由Robert B.Belshe编辑，第16章，“鼻病毒”，由Roland A.Levandowski编写，391-405(1985))。因此，尽管已经认识到使用鼻病毒抑制剂的治疗潜力并且已经扩大了该方面的研究努力，然而到目前为止还没有出现可行的治疗药物。例如美国专利系列号4008243、4018790、4118573、4118742、4174454和4492708公开了抗病毒苯并咪唑化合物。

一般而言，上述专利公开的化合物并不具有用于治疗鼻病毒感染的所需的药理模式。这些化合物尤其不具有令人满意的口服生物利用度或者具有足够高的抑制活性以弥补它们的相对低的口服生物利用度，以使它们得到广泛应用。此外，本领域普遍认为从毒理学的观点而言，用于治疗鼻病毒感染的化合物应该非常安全。

因此，本发明的主要目的是提供新的苯并咪唑化合物，它们可以抑制细小核糖核酸病毒例如鼻病毒、肠病毒如脊髓灰质炎病毒、A和B组科赛奇病毒或埃可病毒的生长，并具有所需的药理模式。苯并咪唑化合物也可以用于抑制黄病毒如肝炎C和牛腹泻病毒(BVDV)。

本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：其中：

a为0、1、2或3；

每个R独立为氢、卤素、氰基、氨基、卤代(C₁-C₄)烷基、二(C₁-C₄)烷基氨基、叠氮基、C₁-C₆烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氨基甲酰氨基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、吡咯烷并、哌啶子基或吗啉代；

R⁰为氢、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R¹为卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；

R²为氢、氨基或-NHC(O)(C₁-C₆烷基)；

R³为二甲基氨基、C₁-C₁₀烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、C₃-C₇环烷基、取代的C₃-C₇环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、噻唑烷基、呋喃基、吡咯烷并、哌啶子基、吗啉代或下式的基团：