[发明专利]包含白介素－1抑制剂和控释聚合物的组合物

说明书

                        发明领域

本发明涉及炎症领域。更具体地讲，本发明涉及用于预防或治疗炎症疾病的组合物。

                        发明背景

炎症是机体对诸如机械损伤、感染或抗原刺激引起的损伤的防御反应。当用诸如自身抗原之类的不当刺激物诱导炎症时，在除去损伤剂后可以以过大的形式或持久地病理性地表达炎症反应。

尽管人们对炎症的病因学的认识较少，但最近已经获得了关于炎症分子方面的相当多的资料。这种研究导致据信在炎症调节中作用(figure)显著的某些细胞因子的鉴定。细胞因子是修饰细胞、特别是在细胞因子合成和释放速发区域(immediate area)中的细胞行为的胞外蛋白。白介素-1(IL-1)是已经发现的其中一种最有效的炎性细胞因子和被认为是为被称为“白介素-1介导疾病”的许多疾病和紊乱中的关键介质的细胞因子。由巨噬细胞/单核细胞谱系的细胞产生的IL-1可以以两种形式产生：IL-1 alpha(IL-1α)或IL-1 beta(IL-1β)。

如果自发性或实验性疾病或紊乱与体液或组织中较高水平的IL-1相关，或从所述机体中取出的细胞或组织在培养中产生较高水平的IL-1，那么所述疾病或紊乱被认为是“白介素-1介导的疾病”。在许多情况下，由以下另外两种状况也可识别这类白介素介导的疾病：(1)可以通过给与IL-1在动物中实验性地模拟与所述疾病或紊乱有关的病理学发现；以及(2)可以通过用抑制IL-1作用的药物治疗，抑制或消除所述疾病或紊乱的实验性动物模型中诱导的病理。在大多数白介素-1介导的疾病中，遇到至少三种状况中的两个，在许多白介素-1介导的疾病中，遇到所有三种状况。非全部的急性和慢性白介素-1(IL-1)介导的炎症疾病的一览表包括(但不限于)以下：急性胰腺炎；ALS；早老性痴呆；恶病质/厌食；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征；发热；糖尿病(例如胰岛素性糖尿病)；肾小球性肾炎；移植排斥反应；出血性休克；痛觉过敏；炎性肠病；关节的炎症性疾病，包括骨关节炎、牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎；缺血性损伤，包括小脑缺血(例如由创伤引起的脑损伤、癫痫、出血或中风，每种都可能导致神经变性)；肺病(例如ARDS)；多发性骨髓瘤；多发性硬化；髓细胞性白血病(例如AML和CML)和其它白血病；肌病(例如肌蛋白代谢，尤其是在脓毒症中)；骨质疏松；帕金森氏病；疼痛；早产；牛皮癣；再灌注损伤；脓毒性休克；放疗的副作用、暂时性下颌关节病、肿瘤转移；或由劳累、扭伤、软骨损害、创伤、整形外科、感染或其它疾病产生的炎症疾病。

关节的炎症性疾病是慢性关节疾病，在不同程度上使全世界上百万人痛苦和残废。类风湿性关节炎是软骨和骨被称为血管翳(由滑膜衍生)的增生性的侵入性连结组织慢慢侵蚀掉的关节疾病。该该病可能涉及诸如肌囊、腱鞘和腱的关节周结构以及关节外组织，诸如皮下组织、心血管系统、肺、脾、淋巴结、骨骼肌、神经系统(中枢和外周)和眼(Silberberg(1985),Anderson′s Pathology,Kissane(编辑)，Ⅱ:1828)。骨关节炎是一种特征为关节软骨的变性性变化和损伤关节周围骨和软骨的反应性增生的常见关节疾病。骨关节炎是细胞介导的活性过程，可能由软骨细胞对异化和同化刺激物的不当反应引起的。报道了在早期骨关节炎中发生关节软骨的某些基质分子的变化(Thonar等(1993),Rheumatic disease clinics of North America,Moskowitz(编辑)，19:635-657和Shinmei等(1992),Arthritis Rheum.,35:1304-1308)。

据信类风湿性关节炎是由相关抗原呈递给免疫遗传易感宿主引起的。可能潜在引发导致类风湿性关节炎的免疫应答的抗原可能是外源性的或内源性的。可能的内源抗原包括胶原蛋白、粘多糖和类风湿因子。外源抗原包括支原体、分支杆菌、螺旋体和病毒。所述免疫反应的副产物使所述滑膜发炎(即前列腺素和氧游离基)并触发破坏性关节变化(即胶原酶)