[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及具有酰基胍侧链的丝氨酸蛋白酶抑制剂，含有它的药物组合物，以及所述的抑制剂在治疗和防止与凝血酶相关的疾病中的应用。

丝氨酸蛋白酶除了别的作用之外，主要是在凝血级联(cascade)中起重要作用。这组蛋白酶的成员是例如凝血酶、胰蛋白酶、凝血因子Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和C蛋白。

凝血酶是调节凝血级联的最后步骤的丝氨酸蛋白酶。凝血酶的基本功能是切割血纤蛋白原，产生血纤蛋白单体，后者通过交联形成不溶性的凝胶。此外，凝血酶通过在级联的早期活化凝血因子Ⅴ和Ⅷ来调节凝血酶自身的生产。它在细胞水平也具有重要的作用，在细胞水平，它作用于特定的受体，造成血小板凝集，内皮细胞活化和成纤维细胞增生。因此凝血酶在血停滞和血栓形成中具有中心调节作用。由于凝血酶抑制剂具有广泛的治疗应用，在此领域已进行了详尽的研究。

在丝氨酶蛋白酶，特别是凝血酶的合成抑制剂的开发中，对那些以类似于天然底物的方式被蛋白水解酶识别的小的合成肽的兴趣再增加。结果，制备出新的肽样抑制剂，如凝血酶的转换状态抑制剂和低分子量凝血酶抑制剂Inogatran(Thromb.Haemostas.1995,73:1325(Abs.1633)；WO93/11152(实施例67)，据公开它是潜在的选择性凝血酶抑制剂。相关的化合物描述于WO95/23609中；与Inogatran及其类似物相比，公开于本专利申请的化合物在胍基丁胺样基团具有芳基。

对更有效、更有选择性的凝血酶抑制剂的研究有增无减，为的是获得可以以更低剂量给药且具有更少和更轻的副作用的凝血酶抑制剂。

现已发现一类新的极其有潜力的具有式Ⅰ的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是选择性的凝血酶或Xa抑制剂，或其前药或其可药用的盐：其中A是H、任选取代的D,Lα-羟基乙酰基、R¹、R¹-O-C(O)-、R¹-C(O)-、R¹-SO₂-、R²OOC-(CHR²)_m-SO₂-、R²OOC-(CHR²)_m-、H₂NCO-(CHR²)_m-、或N-保护基团，其中R¹选自(1-12C)烷基、(2-12C)链烯基、(2-12C)炔基和(3-8C)环烷基，这些基团可任选由(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、氧代、OH、COOH、CF₃或卤素取代，和选自(6-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16)芳链烯基，它们中的芳基可以任选由(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、COOH、CF₃或卤素取代；每个基团R²独立地是H或具有与R¹相同的含意；m是1、2或3；B是一个键，式-NH-CH[(CH₂)_pC(O)OH]-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物且p是0、1、2或3,-N((1-12C)烷基)-CH₂-CO-、-N((2-12C)链烯基)-CH₂-CO-、-N((2-12C)炔基)-CH₂-CO、-N(苄基)-CH₂-CO、D-1-Tiq、D-3-Tiq、D-Atc、Aic、D-1-Piq、D-3-Piq或具有疏水、碱性或中性侧链的L-或D-氨基酸，这些氨基酸可以任选是N-(1-6C)烷基取代的；或A与B一起是残基R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-，其中R³和R⁴独立地是R¹、R¹-O-C(O)-、R¹-C(O)-、R¹-SO₂-、R²OOC-(CHR²)_m-SO₂-、R²OOC-(CHR²)_m-、H₂NCO-(CHR²)_m-、或N-保护基团，或R³和R⁴之一与R⁵相连与它们键合的“N-C”一起形成5-或6-元环，这些环可以与脂族或芳族6-元环稠合；且R⁵是疏水、碱性或中性侧链；X是带有疏水侧链的L-氨基酸、丝氨酸、苏氨酸、任选含有另外的选自N、O或S的杂原子和任选由(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、苄氧基或氧代取代的环状氨基酸，或X是-NR²-CH₂-C(O)-或片断或其中n是2、3或4，且W是CH或N；Q是H或-C(O)Y，其中Y是H、-CHF₂、-CF₃、-CO-NH-(1-6C)亚烷基-C₆H₅、-COOR⁶且R⁶是H或(1-6C)烷基、-CONR⁷R⁸且R⁷和R⁸独立地是H或(1-6C)烷基或R⁷和R⁸一起是(3-6C)亚烷基，或Y是选自下列的杂环：2-噻唑、2-噻唑啉、2-苯并噻唑、2-噁唑、2-噁唑啉和2-苯并噁唑，这些杂环可任选由(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或氧代取代；Z是H或(1-6C)烷基；如果Q是-C(O)Y,r是0或1，或如果Q是H,r是0、1、2、3或4。