[发明专利]丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及具有炔基氨基侧链的丝氨酸蛋白酶抑制剂，含有它的药物组合物，以及所述的抑制剂生产用于治疗和防止与凝血酶相关的疾病的药剂的应用。

丝氨酸蛋白酶除了别的作用之外，主要是在凝血级联(cascade)中起重要作用。这组蛋白酶的成员是例如凝血酶、胰蛋白酶、凝血因子Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和C蛋白。

凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，它调节凝血级联的最后步骤。凝血酶的基本功能是切割血纤蛋白原，产生血纤蛋白单体，后者通过交联，形成不溶性的凝胶。此外，凝血酶通过在级联的早期活化凝血因子Ⅴ和Ⅷ来调节凝血酶自身的生产。它在细胞水平也具有重要的作用，在细胞水平，它作用于特定的受体，造成血小板凝集，内皮细胞活化和成纤维细胞增生。因此凝血酶在血停滞和血栓形成中具有中心调节作用。由于凝血酶抑制剂具有广泛的治疗应用，在此领域已进行了详尽的研究。

在丝氨酶蛋白酶，特别是凝血酶的合成抑制剂的开发中，对那些以类似于天然底物方式被蛋白水解酶识别的小的合成肽的兴趣再增加。结果，制备出新的肽样抑制剂，如凝血酶的转换状态抑制剂。

对更有效、更有选择性的凝血酶抑制剂的研究有增无减，为的是获得可以以更低剂量给药且具有更少和更轻的副作用的凝血酶抑制剂。再者，对口服生物利用度给予了特别的关注。潜在的静脉内凝血酶抑制剂在需要治疗与凝血酶相关的疾病的急性护理背景方面是临床有效的。然而，特别是在防止与凝血酶相关的疾病如心肌梗死、血栓形成和中风，需要长期的治疗，优选通过口服抗凝剂。

大多数在现有公开文献中公开的肽样凝血酶抑制剂含有精氨酸侧链。凝血酶抑制剂也可以含有代替精氨酸的赖氨酸侧链，如抑制剂N-Me-D-Cha-Pro-Lys-COOH及其衍生物，由Jones等公开于《酶抑制杂志》，9(1995),43-60，和抑制剂N-Me-D-Phe-Pro-Lys-X,X是羧酰胺或羧酸，由Lewis等公开于《血栓形成与血停滞》，74(4)(1995),1107-12。此外，Brady等，《生物有机与医学化学》,3(1995),1063-78，描述了D-Phe-Pro-Lys-酮酯。其它的凝血酶抑制剂公开于WO 94/25051，其中赖氨酸或精氨酸侧链用氨基环己基部分代替。已知的含有精氨酸和赖氨酸的凝血酶抑制剂的问题在于它们具有低的口服生物利用度。

现已发现，式Ⅰ的具有炔基氨基侧链的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血酶、Ⅹa和Ⅶa抑制剂，或其前药或其可药用盐是潜在选择性抑制剂：其中

A是H、任选取代的D,Lα-羟基乙酰基、R¹、R¹-O-C(O)-、R¹-C(O)-、R¹-SO₂-、R²OOC-(CHR²)_m-SO₂-、R²OOC-(CHR²)_m-、H₂NCO-(CHR²)_m-、或N-保护基团，其中R¹选自(1-12C)烷基、(2-12C)链烯基、(2-12C)炔基和(3-8C)环烷基，这些基团可任选由(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、氧代、OH、COOH、CF₃或卤素取代，和选自(6-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳链烯基，它们中的芳基可以任选由(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、COOH、CF₃或卤素取代；每个基团R²独立地是H或具有与R¹相同的含意；m是1、2或3；