[发明专利]用光学纯(+)去甲西沙必利治疗呕吐和中枢神经系统疾病的方法

说明书

                        1．发明领域

本发明涉及治疗中枢神经系统(“CNS”)疾病、呕吐及胃肠道动力障碍的方法和组合物。另一方面，本发明还涉及西沙必利的代谢物和这类代谢物的光学异构体。

                        2．发明背景

                2.1．立体化学关系与药物作用

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在光学活性化合物的描述中，采用前缀D和L或R和S表示分子的一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用以表示化合物使平面偏振光旋转的方向，(-)或1表示化合物是左旋的。前缀(+)或d表示化合物是右旋的。对于一个确定的化学结构式，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，只是它们相互成镜像。一种特定的立体异构体也可称之为对映体，这类异构体的混合物常被称为对映体或外消旋混合物。

立体化学纯度在药学领域十分重要，大多数处方药物都表现出手性。例如据知β-肾上腺素能阻断剂心得安的S-对映体要比其R-对映体强100倍。况且，效能并不仅仅涉及药学领域。

                        2.2．药理作用

美国专利4962115、5057525和5137896(一并称为“Van Daele”)公开了包括西沙必利在内的N-(3-羟基-4-哌啶烯基)苯甲酰胺。据述这些化合物可激发胃肠道系统的动力。Van Daele描述到这些化合物的顺式和反式非对映外消旋体可分别通过常规方法来得到，并且这些顺式和反式非对映外消旋体可进一步拆分为它们的光学异构体。

西沙必利是一种已知的苯甲酰胺衍生物。(参见Schapira等，ActaGastroenterolog.Belg.LⅢ:446-457,1990)。作为一类化合物，这些苯甲酰胺衍生物具有数种主要药理作用。苯甲酰胺衍生物的主要药理活性归因于它们通过神经递质血清素而对神经元系统产生调节作用。多年来由于血清素的作用，因此苯甲酰胺衍生物的药理学性质广泛地涉及各种适应症(参见Phillis,J.W.，“突触的药理学”，Pergamon Press,Monograph 43,1970；Frazer,A等，Annual Rev.ofPharmacology andTherapeutics 30:307-348,1990)。为确定血清素的产生位置和贮存位点以及血清素受体的位置与各种疾病或适应症之间的关系，人们对人体中的这些位点进行了研究。

在此发现了血清素产生和贮存的主要位置是胃肠道粘膜的肠嗜铬细胞。还发现了血清素通过刺激肠平滑肌、加速肠转运和缩短吸收时间而对肠动力产生强有力的激发作用(如在腹泻中)。这种激发作用还与恶心和呕吐有关。

由于它们在胃肠道中对血清素神经元系统的调节作用，许多苯甲酰胺衍生物通常是有效的止吐剂并常用于控制癌症化疗或放射治疗期间的呕吐，尤其当使用高度催吐的化合物，如顺铂时(参见：Costall等，神经药理学26:1321-1326,1987)。这种作用几乎肯定是该化合物在作用的特异性位点(如HT3-受体)阻断血清素作用(5HT)的结果，在科技文献中，5HT3-受体在分类上被认为是血清素M-受体(参见：Clarke等，药理科学趋势10:385-386,1989)。化疗和放射疗法由于胃肠道的受损肠嗜铬细胞释放血清素而诱发恶心和呕吐。神经递质血清素刺激传入迷走神经纤维(由此引发呕吐反射)和脑后支(postrema)区域的化学受体靶区域的血清素受体。苯甲酰胺衍生物的这种作用的解剖学位点以及这种作用是否是中枢性(CNS)的、外周性的或二者的结合仍不清楚(参见：Barnes等，药物药理学杂志40:586-588,1988)。