[发明专利]西替考马L－对映体在制备治疗或预防乳癌药物组合物中的应用

说明书

本发明涉及分离的西替考马(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃，centchroman)的L-对映体或其药学允许的盐在对乳癌患者进行治疗或预防中的应用。本发明也涉及含有西替考马L-对映体或其药学允许盐以及上述化合物及其药物组合物的用途。

乳癌是女性最常见的肿瘤以及主要的癌症死亡原因。它导致大约20％的女性癌症死亡。然而，尽管进行了许多年的深入研究，采用了新型的治疗方法，过去30年间西方世界依年龄调整的乳癌死亡率基本上保持稳定。术语“乳癌”是指发生在乳房导管和腺体结构的癌肿。在被切除卵巢的妇女中乳癌很少见；35岁之前进行的卵巢切除术可将危险降至三分之一。18岁之前生育第一胎的妇女与30岁时才生育第一胎的妇女相比，罹病危险只有三分之一。乳癌的生长与雌激素的存在相关。因此，一种乳癌的治疗方法就是通过卵巢切除术或子宫切除术去除雌激素源。替代这种外科方法有通过雌激素拮抗剂降低雌激素在靶点浓度的内分泌治疗法。

西替考马是已知有抗雌激素活性的非甾体化合物。在印度被用作为口服避孕药(例如，参见Salman等，美国专利说明书No.4447622；Singh等，内分泌学报(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，当前妇科学观念3(1991)，491-495；Sankaren等，避孕9(1974)，279-289；印度专利说明书No.129187)。西替考马也被研究作为治疗晚期乳癌的抗癌剂(Misra等，国际癌症杂志43(1989)，781-783)。最近，作为外消旋体的西替考马也被发现具有强烈的胆固醇降低药效，表现为其血清浓度的显著降低(J.Min.Bon.Res.9(1994)，394)。然而，尚未发现分离的西替考马l-对映体可用于治疗乳癌。

现在仍存在获得有用及安全的治疗或预防乳癌的组合物和方法的需求。

本发明的一个目的在于提供可以有效用于治疗或预防乳癌的化合物。

本发明涉及分离的西替考马(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃)的l-对映体或其药学允许的盐在生产用于对乳癌患者进行治疗或预防的组合物中的应用。

3，4-二芳基苯并二氢吡喃可按已知方法制备，例如美国专利说明书No.3340276号给Carry等，美国专利说明书No.3822287号给Bolger，以及Ray等，药物化学杂志19(1976)，276-279中公开的，上述内容在此整体引用作为参考。美国专利说明书No.3822287号公开了通过有机金属碱催化重排将顺式异构体转变为反式构型的方法。光活的d和l对映体可按照Salman等在美国专利说明书No.4447622(在此整体引用作为参考)公开的方法通过生成光活酸盐，然后碱水解得到希望的对映体。

本发明中，西替考马的l-对映体可制备为药学允许的盐的形式，特别是酸加成盐，包含有机酸和无机酸。上述盐的例子包括有机酸盐如与甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等形成的盐。适宜的无机酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等形成的盐。酸加成盐可作为化合物合成的直接产物而得到。另外，游离碱也可以溶于含有相应酸的适当溶剂中，通过蒸去溶剂得到盐或者将盐与溶剂分离。