[发明专利]3-头孢烯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-头孢烯(3-norcephem)化合物的制备方法。本发明的3-头孢烯化合物可以用作头孢唑肟(用作注射剂)(最新抗生剂要览第9版、药事时报社、第72～73页)或ceftibuten(用作口服制剂)(最新抗生剂要览第9版、药事时报社、第85页)的原料，在工业上被广泛应用。

背景技术

过去，作为通式(2)表示的3-头孢烯化合物的制备方法，例如有使通式(3)表示的3-卤代头孢化合物或3-磺酰氧基头孢化合物与铅粉等还原剂反应的方法(特开昭52-59186号公报、Recent Advances in thechemistry of β-Lactam Antibiotics，P.170，1977、Pure & Appl.chem.，1987，59，1041等)。

式中R₁表示氢原子、氨基或被保护的氨基，R₃表示氢原子或羧酸保护基。

式中R₁和R₃定义同上，X表示卤原子、C₁～C₃的链烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。

但是，在上述方法中必须使用难以制备的3-卤代头孢化合物或3-磺酰基头孢化合物作为起始原料，因此很难付诸实用。

另外还有报告将3-羟基头孢化合物催化加氢得到3-羟基头孢烷(cepham)，再将其用卤代甲酸酯/碱进行1，2-脱离从而得到3-头孢烯的方法(特开昭58-213785号公报、特开昭58-34714号公报、Pure & Appl.Chem.，1987，59，1041等)。

本方法中也是用难以合成的3-羟基头孢作为起始原料，而且必须要进行催化加氢和1，2-脱离2个步骤，因此很难说是实用的方法。

另外，在Chemistry and Biology of β-Lactam Autibiotics Penicilinsand Cephalosporins Volumel，P.170中记载了下述反应式(5)的方法，该方法使用3-甲酰基头孢作为起始原料；以及下述反应式(6)的方法，该方法利用了维悌希(wittig)反应。

但是这些方法中都存在着这样或那样的问题，如起始原料难以得到，而且在前一种方法中必须使用高价的铑络和物，而后一种方法中由于采用了维悌希反应所以副生出大量的含磷废物。

本发明的目的在于提供一种可以克服上述现有制备方法中存在的缺点、可以高收率和高纯度地容易地制备3-头孢烯化合物的方法。

发明的公开

本发明的以通式(2)表示的3-头孢烯化合物的制备方法的特征在于，使以通式(1)表示的卤代β-内酰胺化合物在1价铜化合物的存在下与氢化物试剂反应。

式中R₁表示氢原子、氨基或被保护的氨基，R₂表示具有取代基的芳基，n为0～2，R₃表示氢原子或羧酸保护基，X表示卤原子，Y表示卤原子或离去基。

式中R₁和R₃与上述定义相同。

本发明人等经深入研究发现，不必象上述公知的制备方法那样使用难以合成的头孢化合物作为起始原料，而是使用可以由青霉素容易地衍生得到的卤化β-内酰胺化合物作为起始原料，使其在特定的金属化合物的存在下与特定的试剂反应，同时进行还原与环化反应，只需一步反应即可制得目的产物3-头孢烯化合物，从而完成了本发明。

利用本发明可以通过简单的操作且只需一步反应即可稳定地制备目的产物3-头孢烯化合物。另外还可以高收率且高纯度地制备目的产物3-头孢烯化合物。