[发明专利]制备西酞普兰的方法

说明书

本发明涉及制备已知的抗抑郁药西酞普兰的方法和该方法所用的中间体。

发明背景

西酞普兰是众所周知的已经上市数年的抗抑郁药，具有下面的结构：它是一种选择性的，中枢活性血清素(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经报道在一些出版物上，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat，1982，6，277-295和AGravem，Acta Psychiatr.Scand，1987，75，478-486，EP-A474580还进一步公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病方面显示出作用。

西酞普兰首次公开在和专利US4136193相应的DE2657271上，该专利只用一种方法描述了西酞普兰的制备，并且对可以用来制备西酞普兰的其它方法进行了概括性的描述。

按照所述的方法，在缩合剂二甲亚砜的存在下，将相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基)丙基氯反应；起始物是由相应的5-溴衍生物与氰化亚铜反应制备的。

根据这一笼统概述的方法，西酞普兰可以在脱水剂存在下，通过下述化合物的闭环，随后用氰化亚铜交换5-位溴基团来进行制备：

起始物式Ⅱ是由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮经过连续两次格利雅(Grignard)反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应而获得的。

美国专利US4650884公开了一种令人意想不到的制备西酞普兰的新方法和一种中间体。按照该方法，具有下式的中间体：通过与浓硫酸的脱水作用，进行闭环反应以得到西酞普兰。式Ⅲ中间体是由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮经过连续两次格利雅反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应而获得的。

最后，美国专利US4943590公开了一种制备西酞普兰单一对映体的方法，该方法同样是式Ⅲ中间体闭环，可以经过一种不稳定的酯，使用碱进行。

现已出人意料地发现，可以使用方便易得的起始物，通过效果好而又安全的方法制备西酞普兰。

发明概要

因此，本发明涉及的制备西酞普兰的新方法包括步骤：a)将式Ⅳ化合物与4-卤代-氟苯基格利雅试剂反应；其中R¹是H或C_1-6烷基羰基；b)将得到的式Ⅴ化合物与3-卤代-N，N-二甲基丙基胺格利雅试剂反应；其中R¹如上所定义；c)将得到的式Ⅵ化合物进行闭环反应；其中R¹如上所定义；d)将得到的式Ⅶ化合物其中R¹如上所定义，转化为相应的5-氰基衍生物，即西酞普兰，以碱或其药物上可接受盐的形式分离出来。

另一方面，本发明提供了新的式Ⅴ中间体。

另一方面，本发明还提供了新的式Ⅵ中间体。

另一方面，本发明还进一步提供了新的式Ⅶ中间体。

此外，本发明还涉及一种抗抑郁药物组合物，其中含有按照本发明方法制备的西酞普兰。

在本申请文件中，C_1-6烷基指支链或非支链的具有一到六个碳原子的烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。

可以在步骤a)使用的4-卤代氟苯基格利雅试剂是其镁的卤化物，如氯化物溴化物和碘化物，优选使用镁的溴化物。司使用的3-卤代-N，N-二甲基丙基格利雅试剂是其镁的卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物，优选使用镁的溴化物。优选这两个反应不经过中间产物的分离而连续进行。

式Ⅵ化合物的闭环作用可以通过酸进行，或者当R¹是C_1-6烷基羰基时，可选择经过不稳定的酯，使用碱进行。进行酸闭环反应使用无机酸(如硫酸或磷酸)或有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、或三氟乙酸)；进行碱闭环反应是经过不稳定酯(如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、10-樟脑磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲基磺酰基酯)，加入碱(如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶)。碱性反应在惰性溶剂中进行，优选在冷却条件下进行，特别优选在大约0℃，并且优选采用一锅反应方法进行，即进行酯化反应和同时加入碱。