[发明专利]4－苯基哌啶类化合物

说明书

本发明涉及了三取代4-苯基哌啶类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物，以及此类化合物在制造药物中的应用。

如下式所示的化合物帕罗西汀，反式-4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲基二氧苯氧基甲基)哌啶是已知化合物，而且业已被应用在治疗抑郁症的药物中。

帕罗西汀是以和可药用酸形成盐的形式作为治疗剂。首次临床试验采用的是醋酸盐。

帕罗西汀的一种已知盐是盐酸盐。这种盐在若干种市售药物产品如Paxil或Seroxat中被视作活性物质。迄今已公开了多种形式的帕罗西汀盐酸盐：

-数种结晶变体的无水形式(PCT申请WO 96/24595)；

-水合形式，一种半水合物(EP 223403)，和溶剂化形式。

在国际药剂学杂志(Intl.Journal of Pharmaceutics)，42，135-143(1988)中描述了帕罗西汀盐酸盐的无水形式与帕罗西汀水合形式的特性的比较。

EP 223403公开了帕罗西汀盐酸盐的半水合物及其药物组合物。

许多已知帕罗西汀盐的物理化学特性不适合在其制造过程中安全有效地操作并且制成最终的剂型，这是由于它们不稳定(醋酸盐、马来酸盐)，而且具有不宜的吸湿性。

此外，在水或非水溶剂中通过结晶形成的帕罗西汀盐一般收率较低，而且麻烦是在于它们常常含有不确定且无法预测量的、难以脱去的结合溶剂。

结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物近乎解决上述问题，但据WO95/16448称，其有限的光稳定性在典型湿法压片法中引起不必要的着色。

而且，结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物在水中只表现出有限的溶解度。

迄今普遍认为，水溶性低，如小于3mg/ml，体内给药的溶出度将在吸收进程中起限速作用。帕罗西汀半水合物室温下的水溶性只以较小的量超过此阈值。

本发明的一个目的是提供一种具有改进特性的化合物。

第一方面，本发明涉及一种如式I所示的化合物及其可药用盐：-R代表含有1-4个碳原子的烷基或炔基，或被C_1-4烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、硝基、酰氨基、甲基磺酰基或亚甲二氧基任选取代的苯基，或代表四氢萘基；-R¹代表氢、三氟(C_1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氢、含有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基；-R²代表

-C1-C10烷基，

-被一个或数个下列基团任选取代的苯基：

   -C1-C10烷基，

   -卤素，

   -硝基，

   -羟基，

   -和/或烷氧基。

本发明人发现这些化合物具有良好的稳定性和极高的溶解度。由此产生的优越性是化合物可以在较小的体积中达到较高的浓度。

优选R基团是下式所示的3，4-亚甲基二氧基苯基：

优选X基团是连接在苯环4位上的氟。

优选R²基团代表C1-C4烷基，并且最优选R²代表C1-C2烷基，以使溶解度最佳。

在约20℃下，所述化合物的溶解度至少约为10mg/ml水，优选溶解度至少为100mg/ml水，例如500mg/ml水，并且最优选至少为1000mg/ml水。

根据本发明的第二方面，提供了一种制备上述化合物的方法，该方法的步骤包括：将如式II所示的4-苯基哌啶化合物、其盐和/或碱与通式R₂-SO₃H表示的磺酸混合，形成一个溶液，随后分离出由此溶液形成的化合物，式II：其中：-R代表含有1-4个碳原子的烷基或炔基，或被C_1-4烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、硝基、酰氨基、甲磺酰基或亚甲二氧基任选取代的苯基，或代表四氢萘基；-R₁代表氢、三氟(C_1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氢、含有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基；在通式R₂-SO₃H中-R₂代表

-C1-C10烷基，

-被一个或数个下列基团任选取代的苯基：

   -C1-C10烷基，

   -卤素，

   -硝基，

   -羟基，

   -和/或烷氧基。