[发明专利]大环金属配合物羧酸,其用途及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型大环金属配合物羧酸、其用途以及制备方法。

背景技术

以下1-23页引自未公布的申请PCT/EP96/02671，作为现有技术：

在现代临床造影技术核自旋断层扫描(MRI)和电子计算机断层扫描(CT)中所使用的造影剂[Magnevist^(R)、Pro Hance^(R)、Ulrtavist^(R)和Omniscan^(R)]分散在身体的整个细胞外空间(血管内空间和组织间隙)中。该分散空间包括了约20％的身体体积。

由于相对于局部分散空间存在很特殊的位置，细胞外MRI造影剂首先在临床上成功地应用于脑和脊髓疾病的诊断中。在脑和脊髓中，在正常组织中的细胞外造影剂由于血脑屏障不能离开血管内空间。在血脑屏障破裂的病理过程(如恶性肿瘤、发炎、脱髓鞘病等)中，在脑内形成对这些细胞外造影剂血管通透性增加的区域(Schmiedl等人，星状细胞神经胶质瘤中血脑屏障通透性的MRI：小分子量和大分子量造影剂的应用(MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic Gliomas：Application of Small and Large Molecular Weight Contrast Media)，Magn.Reson.Med.22：288，1991)。利用血管通透性异常，相对正常组织有高造影强度的组织被鉴定为病变组织。

而在脑和脊髓之外，根本不存在上述造影剂的通透性屏障(Canty等人，非离子造影剂对心肌血管外空间的首过进入。对放射造影估计通过时间和血液体积的作用(First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agentinto the Myocardial Extravascular Space.Effects on Radiographic Estimateof Transit Time and Blood Volume)，Circulation 84：2071，1991)。因此，造影剂的浓集不再依赖于血管通透性，而仅依赖于相应组织中细胞外空间的大小。使用这样的造影剂不可能将血管与其周围的间隙空间区分开来。

特别对血管造影，需要一种只分散于血管内(血管空间)的造影剂。借助于核自旋断层扫描，使用这样的滞留在血液中的造影剂使血流量充分的组织和血流量不充分的组织的划分成为了可能，从而可用于局部缺血的诊断。如果使用血管造影剂，基于其缺血性也可使梗塞组织与周围正常组织或局部缺血组织划分开。如果例如可用于心肌梗塞和局部缺血的区分，这一点是十分重要的。

现今大多数被怀疑有心血管疾病的病人(在西方发达国家为死亡率最高的疾病)不得不接受侵入性诊断检查。在当代血管造影术中，多借助含碘造影剂的放射诊断学。这些检查有多种缺点：有受放射性照射的危险，应用困难并会造成紧张，对比于NMR造影剂所用含碘造影剂的高得多的浓度更具有这些缺点。

因而需要可标记血管空间的NMR造影剂(滞留在血液中的造影剂)。这些化合物的显著特征在于相容性好并且效能高(显著增加MRI信号强度)。

到目前为止，可使用键合于大分子或生物分子上的配合物来解决至少该问题的一部分，但其成功性仅局限在有限的程度上。

如在欧洲专利申请No.0 088 695和No.0 150 844中，所描述的配合物中的顺磁中心数目不足以取得令人满意的造影结果。

如果通过在生物大分子上重复引入配合物单元使所需金属离子数增加，则会对生物分子的亲合力和/或特异性造成不能容许的损害[J.Nucl.Med.24，1158(1983)]。

通常大分子可适于作血管造影术的造影剂。但是对老鼠静脉注射24小时后，白蛋白-GdDTPA(Radiology 1987；162：205)例如在肺组织中的浓度差不多为剂量的30％。另外，在24小时中仅有20％的剂量被消除。

大分子聚赖氨酸-GdDTPA(欧洲专利申请公开No.0 233 619)也被证明适于用作滞留在血液中的造影剂。但是由于其制造方法的局限性，该化合物包含大小不同分子的混合物。在鼠的排泄实验中发现，这些大分子通过肾小球过不被改变地由肾中排泄。由于合成方法的局限性，聚赖氨酸-GdDTPA也可能含有大到当肾小球过滤时不能穿过肾毛细血管的大分子，从而存留于体内。