[发明专利]改进的药物组合物

说明书

本发明提供了活性药物的新药物组合物。更具体讲，本发明提供了已知头孢菌素类药物的新制剂，例如油性悬浮液。更特别讲本发明提供了头孢菌素和头孢噻夫的新油性悬浮液，其具有改进的性质，例如物理稳定性(即再悬浮性)。

下列5个参考文献：W.I.Higuchi,J.Swarbrick,H.F.H.Ho,A.P.Simonnelli和A.Martin，在Remington’s PharmaceuticalScience，第17版，1985,Mack出版公司，Easton，宾西法尼亚，pp.301-329中的“颗粒现象及粗分布”；M.J.Falkiewicz，在《药物剂型：分散系统》，第一册，Eds.H.A.Liberman,M.M.Rieger和G.S.Banker,1988,Marcel Dekker，纽约，pp.13-48中的“悬浮理论”；R.A.Nash，在《药物剂型：分散系统》，第一册，Eds.H.A.Liberman,M.M.Rieger和G.S.Banker,1988,Marcel Dekker，纽约，pp.151-198中的“药物悬浮”；N.K.Patel,L.Kennon和R.S.Levinson，在《制药工业的理论和实践》,Eds.L.Lachman,H.A.Liberman J.L.Kanig,1986,Lea Febiger，费城，宾西法尼亚，pp.479-501中的“药物悬浮”；以及S.E.Tabibi和C.T.Rhodes，在《现代制药》，第三版，修订和补充，Eds.G.S.Banker和C.T.Rhodes,1996,Marcel Dekker，纽约，pp.310-319中的“分散系统”；是有关讨论悬浮和物理稳定悬浮制剂方面通常的教科书。Remington’s在313页中陈述到：开发好的悬浮液的主要挑战来自于获得物理稳定性：“与悬浮有关的三个主要问题是(1)颗粒在载体中充分的分散，(2)分散颗粒的下沉，以及(3)沉积物中这些颗粒的结块以至于影响再分散。”

本领域一般认为对颗粒之间的相互作用进行控制是产生物理稳定悬浮液的一种方法。参见《物理药学》，第二版，Eds.A.N.Martin,J.Swarbrick和A.Q.Cammarata,E.N.Hiestand,1969,HenryKimpton Publishers，伦敦，英国，pp.522-525中的“粗分散：悬浮剂，乳剂和半固体”；也可以参见E.N.Hiestand，在《制药科学杂志》，1964,53(1):1-18，尤其是9-12页中的“粗悬浮制剂理论”。许多研究者称此控制的聚集为“絮凝”。颗粒之间的相互作用必将导致一种“松”的颗粒聚集，当悬浮液受到振摇时，颗粒可以分散并获得均一的制剂。颗粒之间的吸引必须足够“强”，从而能够发生絮凝。然而，颗粒的絮凝又不能太“强”，否则颗粒将无法再分开。适宜的颗粒絮凝应为允许颗粒沉降并形成较大的沉积体积，但不能在容器的底部使药物被包裹或结块。参见《物理药学》(前已引证)522-525页；E.N.Hiestand(前已引证)，9-12页，以及W.I.Higuchi等人(前已引证)，315页，图21-19。

这五篇常用的章节/文章提到了几个可以引起悬浮液絮凝的添加剂。这些絮凝剂包括电解质，表面活性剂和聚合物。参见E.N.Hiestand(前已引证)13-15页；以及《物理药学》(前已引证)522-525页。表面活性剂的实施例包括山梨醇酐混合的部分脂肪酸酯的聚氧乙烯醚类(Tweens)，不带亲水性的氧乙烯基团的相同化合物(Spans)，高分子量的聚乙二醇(Carbowaxes)以及聚氧乙烯和聚氧丙烯的分子组合物(Pluronics)，参见N.K.Nash(前已引证)489页。电解质的实施例包括氯化钠，氯化钾和钙盐以及硫酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐。参见R.A.Nash(前已引证)183页。聚合物的实施例包括明胶，天然胶象黄蓍胶和苍耳胶(xanthan)以及纤维素衍生物象羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素，参见R.A.Nash(前已引证)184页。五篇文章均没有讨论当配制药物悬浮液时，单独的水在引起颗粒之间相互作用(或在增加颗粒之间的排斥作用)方面的重要性。

E.N.Hiestand(前已引证)第14页中公开了在颜料工业中采用液体(如水)作为絮凝剂进行油状悬浮液的配制。还是在14页中，Hiestand描述了在制药悬浮液中水的作用；然而，他没有具体给出所用的的药物和载体。可以肯定，他没有提到用油作为载体。他还提到了应该在悬浮液中引入表面活性物质用以包裹疏水的药物表面。