[发明专利]新颖的菲啶鎓衍生物

说明书

本发明涉及一种新颖的菲啶鎓衍生物及其药物用途，该菲啶鎓衍生物具有抗肿瘤活性，用作一种药物预期是有效的。

目前，用在癌症患者的化学疗法中的是烷基化剂、抗代谢物、抗生素、植物生物碱等。

《化学药物公报》(Chem.Pharm.Bull.)，33，1763报道的2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶鎓氯或碘已知显示抗肿瘤活性(日本专利公开Nos.2-243628和3-184916)。日本专利公开No.5-208959也报道了苯并[c]菲啶鎓衍生物及其抗肿瘤活性。

恶性瘤具有特征上的多样性。而且，这些抗肿瘤剂的使用导致产生抗药性。因此，需要开发一种新的抗肿瘤剂。

本发明人已经找到一种新颖的菲啶鎓衍生物，它具有由5位上的氮原子与6位上的碳原子通过邻位的脂族烃链相连接而形成的结构，还发现该新的菲啶鎓衍生物显示出抗肿瘤活性，并对化学还原和生物代谢反应具有耐受性。本发明人发现，该菲啶鎓衍生物的这些性质对用该衍生物作为一种药物是极为有利的，从而完成了本发明。

也就是说，本发明涉及一种新颖的由通式(A)代表的菲啶鎓衍生物：

其中

R₁是一个取代的或未取代的低级脂族烃基；

R是一条具有2至6个碳原子的脂族烃链，该烃链可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；

Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基；或者Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基或一个苯基环；且

X^-是一个酸根或氢酸根。

本发明进一步涉及一种新颖的由通式(B)代表的菲啶鎓衍生物：

其中

R₁是一个取代的或未取代的低级脂族烃基；

R是一条具有2至6个碳原子的低级脂族烃链，该烃链可以任选地被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组；

Y和Z各自独立代表一个氢、羟基或低级烷氧基；或者Y与Z结合，共同构成亚甲二氧基或一个苯基环。

本发明进一步涉及一种药物组合物，该组合物含有由通式(A)或(B)代表的化合物作为有效成分，以及一种药理上可接受的载体。

本发明进一步涉及一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂含有由通式(A)或(B)代表的化合物作为有效成分，以及一种药理上可接受的载体。

本发明进一步涉及作为一种有效成分用在药物组合物中的、由通式(A)或(B)代表的化合物。

本发明进一步涉及由通式(A)或(B)代表的化合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物组合物中的用途。

本发明进一步涉及一种治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括将由通式(A)或(B)代表的化合物以有效剂量对人给药。

在本发明的通式(A)和(B)中，低级脂族烃基包括例如具有1至5个碳原子的烷基和具有3至5个碳原子的烯基甲基。这种具有1至5个碳原子的烷基例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。具有3至5个碳原子的烯基甲基例子为烯丙基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基等。这些低级脂族烃基可以任选地被取代，其取代基的例子为羟基、C₁-C₅烷氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、乙酰基、卤素、氨基甲酰基或任选被一个甲氧基取代的苯基。

可以是取代的或未取代的脂族烃基的特例为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-羟丙基、烯丙基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、甲氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、氨基甲酰基甲基、苄基、4-甲氧基苯基甲基、氟代甲基、三氟甲基等。特别优选的是甲基、乙基、烯丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、氨基甲酰基甲基和三氟甲基。

在本发明的通式(A)和(B)中的具有2至6个碳原子的脂族烃链可以被一个取代基取代，该取代基选自由低级烷基、卤素和羟基组成的组，该脂族烃链指的是例如具有2至6个碳原子的取代的或未取代的多亚甲基。作为该脂族烃链取代基的低级烷基是一个具有1至5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。优选的取代基例子为甲基和乙基。卤原子的例子为氟、氯、溴和碘。