[发明专利]溶剂干燥的多糖海绵

说明书

本发明涉及多糖海棉，并涉及制造所述海棉的方法。按照本发明方法制造的海棉适宜用作创伤敷料。

由胶原质海棉组成的创伤敷料可以从市场购得(注册商标Fibracol)。这些材料是通过将胶原质分散在水性介质中，然后将分散体冷冻干燥以除去水而制得的。

US-A-3157524描述了包括下述步骤的制造胶原质海棉材料的方法：制成胶原质的水性分散体；将分散体干燥；用一系列无水异丙醇浴处理冷冻的分散体，以便用异丙醇来交换冷冻分散体中的水；接着干燥。没有用该方法制造多糖海棉的公开报导。

人们已经知道了由纤维垫、纤维绳、水凝胶或薄膜形式的多糖(特别是藻酸盐)构成的创伤敷料。例如，可以购得基于藻酸盐的创伤敷料垫(注册商标为Kaltostat和Sorbsan)。藻酸盐是特别有用的创伤敷料材料，因为它们具有很好的止血性能和高的生物学可接受性。

已知的藻酸盐敷料是藻酸钙或混合藻酸钙/藻酸钠。藻酸钙不溶于水，但藻酸钠是易溶的。因此，通过对钙∶钠离子比率的适当控制可以调节藻酸盐创伤敷料材料的溶解度。

通过将可溶性多糖例如藻酸钠的溶液冷冻干燥可以制备柔软、舒适的多糖海棉。然而，这样的海棉是由于其在创伤分泌液中的可溶性，其作为创伤敷料材料的价值是有限的。

将藻酸钙在水中的分散体冷冻干燥也产生不适宜用作创伤敷料的海棉，因为它是极其脆弱的。

本发明基于这样的令人惊讶的发现：通过用分散在吸湿性无水溶剂中的交联剂处理可溶性多糖的冷冻水溶液接着干燥制得的多糖海绵柔软、高度舒适，在使用过程中发生颗粒或纤维脱落的趋势极小。

本发明提供制备多糖海棉的方法，包括下述步骤：(a)提供可溶性多糖在水中的溶液；(b)将溶液冷冻形成冷冻溶液；(c)将所述冷冻溶液浸入含有交联剂的有机溶剂中，以便用所述溶剂交换冷冻溶液中的至少一部分水，同时将多糖交联，使其不溶于水；(d)将所得交联的、溶剂交换的多糖物料干燥。

在步骤(a)中所用的可溶性多糖最好选自可溶性藻酸盐例如藻酸钠、黄原胶、瓜尔胶、槐树豆胶、脱乙酰壳多糖、羧甲基纤维素盐、羟甲基纤维素、透明质酸、果胶及其混合物。

可溶性多糖(因而最终多糖海棉产品)最好包含至少25％(重量)的藻酸盐、更优选至少75％(重量)藻酸盐，最优选主要由藻酸盐组成。

步骤(c)所用的交联剂可以是任何离子或共价交联剂。优选的交联剂选自戊二醛、二环己基碳化二亚胺、六次甲基二异氰酸酯、多价阳离子盐和多价阴离子盐及其混合物。具体使用的交联剂取决于可溶性多糖的性质。例如，可溶性藻酸盐像藻酸钠最好通过加入盐形式的多价阳离子、例如二价或三价金属阳离子、特别是氯化钙或氯化锌进行交联。这些氯化物可溶于有机溶剂中。另一方面，瓜尔胶最好通过与多价阴离子、特别是硼酸根或磷酸根阴离子反应而进行交联。类似地，脱乙酰壳多糖可以通过与硼酸根或磷酸根离子(例如三聚磷酸钠或四硼酸钠)反应而进行交联。

本发明还提供通过本发明的方法制备的基本上水不溶性的多糖海棉。本发明还提供包含这样的海棉的创伤敷料或植入物。

一般来说，多糖溶解在水性介质中的量为0.2-5％w/v，更优选0.5-3％w/v。例如，步骤(a)中所用的溶液可以含有大约1％w/v的多糖。

在本发明的方法中，关键的步骤是溶剂交换和交联步骤(c)。业已发现，在将多糖交联同时，用挥发性溶剂交换冷冻多糖溶液中的水可以赋予其不溶性，接着在较温和的条件下干燥，最后形成具有优异物理性能的多糖海棉。所得海棉比用冷冻干燥不溶性多糖悬浮液生产的多糖海棉更柔软、更舒适，不脆裂。此外，本发明的方法更快，耗能少，比冷冻干燥更适宜于连续生产。

有机溶剂最好是吸湿性、挥发性有机溶剂，例如基本上无水的C₁-C₅一羟基醇或C₃-C₆酮，或其混合物。优选的溶剂包括乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇和丙酮。最优选的是无水异丙醇。

溶剂浴的温度可以是任何使有机溶剂为液体的温度，但优选大约为室温(0-30℃)。这导致溶剂交换和交联与冷冻多糖分散体的融化同时进行。

溶剂交换步骤最好以两个或更多个依次的有机溶剂浴的形式进行。第二和随后的溶剂浴也可以含有交联剂。多个溶剂浴的使用使得有机溶剂与多糖物料中的水的交换更为完全，从而减少了干燥时间和能量，得到具有更好物理性能的产品。