[发明专利]一种稳定的含有前列腺素E1的可注射组合物

说明书

本发明涉及一种稳定的含有前列腺素E₁的可注射组合物。更具体地说，本发明涉及稳定的可注射组合物，此组合物可通过下列方法制备：将前列腺素E₁溶于柠檬酸钠/柠檬酸的缓冲溶液中，在无菌条件下过滤得到滤液，并冻干滤液，当组合物放置很长时间时其中的前列腺素E₁也可稳定保存。

众所周知前列腺素E₁用作血管舒张药，并在临床上广泛地用于治疗男性性功能紊乱如勃起功能失调等，和对初次生产加速宫缩以及在孕后期加速生产。然而前列腺素E₁有一些缺点，它在溶液中很不稳定，因而制备的可注射制剂很难长期保存，另外注射时还感觉很疼痛。

本发明人经广泛地研究得到稳定的前列腺素E₁的可注射制剂，此制剂没有上面所述的缺点，是依靠不同的稳定剂将前列腺素E₁制备成可注射制剂。结果是，我们已证实当前列腺素E₁以上面提到的某组合物的可注射制剂形式制备时，稳定的前列腺素E₁的可注射组合物可以达到上述目的，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供一种稳定的含有前列腺素E₁的可注射组合物。

另外，本发明的另一个目的是提供一稳定的可注射的组合物，其制备方法是将前列腺素E₁溶于柠檬酸钠/柠檬酸的缓冲溶液中，在无菌条件下过滤所得到滤液，并冻干滤液。

以上描述了本发明的一些较确切的目的。这些目的应该解释为只在说明本发明的一些较确切的特征和应用。在本发明公开范围内，以不同的方式改进本发明，而应用本公开的发明，可以得到许多其它有益的结果。因而，参考本发明公开以及权利要求书所限定的本发明范围，可以了解其它目的和更全面的理解本发明。

本发明涉及一稳定的可注射组合物，此组合物制备方法是将前列腺素E₁溶于柠檬酸钠/柠檬酸的缓冲溶液中，在无菌条件下过滤得到滤液，并冻干滤液。

更具体地说，据本发明稳定的前列腺素E₁的注射组合物制备方法是将前列腺素E₁溶于pH值4.0的柠檬酸钠/柠檬酸的缓冲溶液中，得到溶液在无菌条件下过滤，然后在小瓶中冻干滤液。

为了得到更稳定的制剂，在本发明的可注射组合物中活性成份前列腺素E₁可优选地采用与环糊精形成笼形包合物的形式，环糊精例如，α-环糊精、β-环糊精或其衍生物如二甲基-β-环糊精、羧基甲基-乙基-β-环糊精等。当前列腺素E₁由环糊精笼形包合时，相对于1份重量的前列腺素E₁，所用环糊精的适合比率为10-50份重量，优选30-35份重量。前列腺素E₁对温度很敏感，因而环化反应中不能加热。因此，当相对于1份重量的前列腺素E₁，环糊精的重量少于10份时，环化反应不能发生，而当相对于1份重量的前列腺素E₁，环糊精的重量大于50份时，生产费用增加，并且因为增加所用溶剂的量(包括缓冲液、蒸馏水等)使冻干时间延长。所以优选的是控制环糊精的量在上述给出的范围内。

在本发明的可注射组合物中，所用的柠檬酸钠/柠檬酸的缓冲溶液的量应能将组合物的pH值调节到约4.0。一般而言，相对于1份重量的前列腺素E₁，所用适合的柠檬酸钠/柠檬酸的缓冲溶液体积为130,000-200,000份，优选体积为160,000-180,000份。

此外，在本发明的可注射组合物中，如果适合，可加入一种常规的疼痛减轻剂如苯甲醇、氯丁醇等来减轻注射时的疼痛。另外，本发明组合物在注射制剂制备时，可进一步包含常规的药学上可接受的添加物，例如等渗剂、防腐剂、冻干赋形剂(如甘露糖醇、乳糖之类的糖)。

有上述组分的本发明前列腺素E₁的注射组合物具有先前的前列腺素注射剂所没有的优点，因为活性成分前列腺素E₁在长时间的贮藏中不发生变质和降解，此制剂可长期稳定地使用。

基于前列腺素E₁的基本药学上活性为血管舒张活性，本发明的前列腺素E₁注射组合物可在临床上应用，特别是治疗男性性功能紊乱，如阴茎勃起功能失调。