[发明专利]金诺芬的制备方法

说明书

本发明涉及金化合物的制备方法，特别涉及金化合物(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖基-S)(三乙基膦)合金的制备方法，该化合物又称金诺芬(Auranofin)。

金盐具有抗类风湿活性而作为金注射剂用于治疗类风湿关节炎已有几十年的历史，如金硫苹果酸钠(Myocrisin)和硫代葡萄糖金(Solganol)等。此类非肠道金药因为毒副作用较大而影响使用

金的有机膦配合物金诺芬是一种新型的抗类风湿口服金药物(US3635945)，与金注射剂相比，它具有使用安全，方便及毒副作用较小的特点，并已用于临床，成为新一代治疗类风湿关节炎的口服处方药物。

在制备金诺芬的各种方法中，US 3635945(1972.1.18)所披露的方法是一种被优先考虑的方法。该方法以2-S-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-硫代异脲氢卤酸盐(I)为原料，先经硷金属碳酸盐(II)的溶液处理，生成中间体(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)衍生物(III)，再与一卤(三乙基膦)合金(IV)反应，得到金诺芬，产物产率90％(J.Med.Chem.，1972，15，1095)，在合成过程中，用乙醇作溶剂，反应温度-20～-10℃。该法具有流程简短，产物产率较高的特点，且原料(I)化学稳定性好，容易制得，

因此，具有较高的实用意义。但是，该法在(I)与(II)的中间体生成反应中，其水解反应的进程无法判断，所生成的中间体(III)又极不稳定，生成后若不及时进行生成金诺芬的反应，在硷性溶液中，将会发生多种难以控制的副反应，导致产物的产率降低。产品不易提纯；而且，该法操作条件较苛刻，要求反应在低温-10℃以下进行，所用溶剂乙醇对原料(I)，(IV)和金诺芬的溶解度较小，难以保证反应在均一的液相中进行，影响金诺芬产率的稳定，也给操作带来困难；同时，该方法未涉及金诺芬的提纯，在一定程度上降低了它的实用意义。

US 4125710(1978.11.14)公开了另一种制备金诺芬的方法。该方法用一种通式为：的化合物(式中M是从碱金属、铵、铅、银或铜阳离子中选择的一种稳定的阳离子或者(其中Ac是乙酰))，与一种通式为：

(Et₃P)₂AuX的化合物反应(式中X是从卤化物、硝酸盐、硫氰酸盐、高氯酸盐、四氟化硼或三氟醋酸盐中选择的一种稳定的阴离子)，反应在甲醇或乙醇中进行，反应温度0℃左右或室温。但是，此方法在合成过程中要用两个三乙基膦组成的金配合物[(Et₃P)₂AuX，成本较高；而且，用此方法获得的金诺芬产率最高才42％。

US 4125711也公开了一种金诺芬的制备方法其方法是使1-β-D-硫代-2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖与一种通式为：

(C₂H₅)₃PAuS-R的化合物反应，式中R是1～8碳的烷基，苯基或Et₃PAuS-；反应在一种有机溶剂例如氯仿中进行。然而，此方法最终要在-23℃下于3∶5的甲醇水溶液中重结晶得到金诺芬，或者先用柱色谱提纯后，再用甲醇水进行两次重结晶得到金诺芬，其产率仅55％。

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种改进的金诺芬制备方法，以提高金诺芬的产率，提高产品的纯度，并使反应在较温和的条件下进行，从而降低制备成本。

本发明的技术方案是：(1)改变2-S-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-硫代异脲氢溴酸盐(I)、一氯(三乙基膦)合金(IV)及碳酸钾(II)的原料添加顺序；(2)甲醇取代乙醇，用甲醇-水做反应溶剂；(3)提高反应温度，使反应在接进室温0～20℃的温和条件下进行；(4)对制得的金诺芬在室温重结晶提纯。

本发明方法包括以2-S-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-硫代异脲氢溴酸盐(I)，一氯(三乙基膦)合金(IV)和碳酸钾(II)为原料，其特征是合成工序如下：

A.将(I)溶于甲醇∶水＝1.5～2∶1(体积比)的溶液中，得到A液；

B.将(IV)溶于甲醇中，得到B液；

C.将(II)溶于水中，得到C液；