[发明专利]含醋酸甲地孕酮的药用组合物

说明书

本发明涉及以孕激素类药物醋酸甲地孕酮为主要成分配制的药用组合物，具体说是大剂量规格醋酸甲地孕酮胶囊剂和片剂及其制备方法。

醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)是美国Searle公司1959年发明的一种孕激素类药物，用于治疗妇女月经不调等妇科疾病。中国药典从1985年版开始收载其原料药，1995年版开始收载其片剂，但其规格仅为1mg、4mg的小剂量规格。八十年代以后，医学界发现大剂量醋酸甲地孕酮有治疗乳腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的作用，而且可以提高病人的食欲，增加体重，改善癌症患者的生存质量。适应临床上大剂量应用的需要，美国施贵宝公司(Bristol-Mgers Squibb Company)推出了160mg/片的大剂量规格，于90年代进入中国医院使用。但此大规格片剂的制剂配方和制备工艺在公开文献中未见记载。

应用醋酸甲地孕酮治疗恶性肿瘤，其用量可达每日1600mg，每次400mg。使用常规片剂，每次要服用数十片，甚至上百片。使用美国施贵宝公司生产的160mg/片大规格片剂，虽每次服用粒数不多，但每粒如花生米大，病人很难吞服。特别是作过放射治疗、化学治疗后的癌症患者，体质虚弱，每日几次吞服颗粒大、总量大的片剂就更加困难，甚至不能做到。

同时，因为醋酸甲地孕酮属酸性药物，在以往的小剂量使用时，它对胃肠道的酸性刺激是微弱的。随着治疗恶性肿瘤的使用，其用量越来越大，对胃肠道的酸性刺激就显著起来，成为制约大剂量使用的一个障碍。虽然众所周知，制成胶囊剂，特别是肠溶胶囊可以减药物对胃部的酸性刺激，但按通常方法，例如使用羟甲基纤维素、淀粉、微粉硅胶等为主的辅料，所制作醋酸甲地孕酮颗粒均不能直接装入胶囊。其困难有二：一是量太大，既便是用容量最大的1号胶囊，1粒也容不下含醋酸甲地孕酮160mg的制剂量；二是其颗粒的流动性太差，不能实行装囊操作。迄今在中国药典和世界主要国家的药典中均无醋酸甲地孕酮胶囊剂记载。

本发明的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮制剂，该制剂在保证主药大剂量的前提下，通过选用辅料和制剂方法，使成品药体积小，同时又具有良好的溶出度，达到较高的生物利用度，适应临床应用的需要。

实现本发明目的的技术方案是，选用适量的聚乙二醇为制药的基本辅料，将其熔融或溶解于乙醇溶液，与主药醋酸甲地孕酮混合，酌用少量淀粉和硬脂酸镁等其它辅料，制成体积较小的大剂量规格醋酸甲地孕酮胶囊剂，也可以制成片剂。

本发明醋酸甲地孕酮制剂的配方为，

醋酸甲地孕酮  100重量份    聚乙二醇    2-40重量份

淀粉          2-50重量份   硬脂酸镁    0.2-30重量份

本发明制剂配方中，以醋酸甲地孕酮的用量为100重量份，所用的聚乙二醇为2-40重量份。如果聚乙二醇的用量少于2重量份，则主药醋酸甲地孕酮很难分散均匀，其体积不会大幅度减少，达不到使制剂成品体积小的目的；如果聚乙二醇的用量大于400重量分也增加了成药的体积。通常聚乙二醇的用量为30-40重量份，以33重量份为最适。

本发明制剂中使用少量淀粉起填充作用，改善制药颗粒的分散状况，使制剂的崩解度、溶出度都达到较好的水平。在醋酸甲地孕酮的用量为100重量份时，淀粉的用量为2--50重量份。如果淀粉用量少于2重量份，则每粒成药中主药醋酸甲地孕酮的含量差异会较大；如果淀粉的用量大于50重量份则不必要地增加了成药的重量和体积。当制取胶囊剂时，淀粉的用量在上述范围内按较低比例，通常为10--20重量份，以15重量份为最适。当制取片剂时，淀粉的用量在上述范围内按较高比例，通常为30--50重量份，以40重量份为最适。

本发明制剂中使用硬脂酸镁增加制药颗粒的流动性，便于生产胶囊剂时装囊操作。在醋酸甲地孕酮的用量为100重量份时，硬脂酸镁的用量为0.2-30重量份。其用量少于0.2重量份时，则制药颗粒的流动性太差，难以进行胶囊剂的装囊操作；如果聚乙二醇的用量大于30重量份，则不必要地增加了成药的重量和体积。通常硬脂酸镁的用量为2-5重量份，以3重量份为最适。当制取片剂时，可以按以上制取胶囊剂的比例使用硬脂酸镁，也可以不使用硬脂酸镁。

制药工艺中，关键是对辅料聚乙二醇的处理。其优选的方法是利用聚乙二醇在60℃-63℃熔融的特点，加热将聚乙二醇熔融，一次加入所需的醋酸甲地孕酮和淀粉，搅拌均匀，在室温下冷却后再加入硬脂酸镁，搅匀，装入胶囊或制成片剂。另一种方法是先将聚乙二醇溶于不同浓度的乙醇溶液，加入所需的醋酸甲地孕酮和淀粉，搅拌均匀，干燥制粒，再加入硬脂酸镁，搅匀，装入胶囊或制成片剂。