[发明专利]3－氨基－1－羟基丙烷－1,1－二膦酸的制备方法

说明书

本发明涉及具有下列结构式的3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的制备方法。

上述3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸作为骨质疏松症治疗剂的化合物是有效的。

骨质疏松症(Osteoporosis)是病态的骨密度减少的疾病，骨中的无机质减少，根据部位及程度的轻重，会伴随着腰部的疼痛或身长减少的变形及病态的骨折，对于年长者，特别是更年期的女性是常见的疾病。

因此，在努力开发有效地治疗骨质疏松症的新药的同时，对于目前作为有效的治疗剂的公知的3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸探索高效的制备方法，其代表例可以举出德国专利2130794号所公开的制造方法。

上述的德国专利2130794号中提出了将β-丙氨酸和三氯化磷及亚磷酸的混合物在反应溶剂氯苯中反应，而得到3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的制备方法。

可是，按照上述的德国专利，不仅收率及纯度低，而且还生成尚未确认结构的黄红色无晶形磷-氧化合物的副产物，分离这些不仅很困难，而且在分离时需要很高的费用。

另外，已知的方法有将β-丙氨酸在氧氯化磷及亚磷酸的混合物和氯苯中反应后，加水分解而得到3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的方法，但是这些方法也有收率及纯度不佳的缺点。

本发明的目的在于为了解决上述的缺点，提出了使用N-烷氧基羰基-β-丙氨酸作为起始原料，用二甲苯作为反应溶剂，在提高最终产物的同时，可以高纯度地得到3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的改进方法。

本发明为了达到上述目的，提供了3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的制造方法，其特征在于包括在70～140℃下，将N-烷氧基羰基-β-丙氨酸、氯化磷及亚磷酸以1∶1∶1～1∶3∶3的摩尔比在二甲苯反应溶剂中反应的步骤、加水分解的反应步骤以及用相分离的方法得到3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的步骤。

以下具体的说明本发明的制备方法。

将β-丙氨酸和氯甲酸酯反应制得的N-烷氧基羰基-β-丙氨酸作为起始原料。在70～140℃下，将起始原料N-烷氧基羰基-β-丙氨酸1～3摩尔、五氯化磷或三氯化磷1～3摩尔和亚磷酸1～3摩尔以1∶1∶1～1∶3∶3，最好以1∶1∶1的摩尔比进行反应。

上述的氯甲酸酯可以举出氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸叔丁酯、或氯甲酸苄基酯等。

接着，使用水，在25～110℃的温度下，加水分解反应混合物后，分离水层得到3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸。

另一方面，为了增加3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的收率，可以添加甲醇。甲醇的添加量是150～250ml，优选的是200ml，其与二甲苯的比例，即二甲苯∶甲醇=2．0～3．2∶1，优选的是2．5∶1。

以下，通过实施例及比较例详细说明本发明。

制备例(N-烷氧羰基-β-丙氨酸的制造)

(上式中，R是CH₃、CH₃CH₂、(CH₃)₂CH、CH₃CH₂CH₂、CH₂=CHCH₂、(CH₃)₃(C或PhCH₂)

将1N的NaOH滴入到17．8g(0．2摩尔)β-丙氨酸和1N的NaOH(200ml)的溶液中，在维持pH为9．0～9．5条件下，在每1小时内慢慢添加2～3摩尔的烷氧甲酰氯(共滴加105摩尔)。而后将反应混合物的温度降低到0℃，用乙醚(3×100ml)萃取后，用磷酸调节pH为1。接着用氯化钠使水层饱和，用100ml的二氯甲烷萃取三次，使有机层蒸发后，制得N-烷氧羰基-β-丙氨酸。其结果收率为85％。

实施例1