[发明专利]增效抗疟药复方磷酸萘酚喹的制备方法

说明书

本发明涉及一种增效抗疟药复方磷酸萘酚喹的制备方法。

复方磷酸萘酚喹是由具有增效抗疟作用价值的抗疟药磷酸萘酚喹(简称萘酚喹)(I)和具有同样增效抗疟作用价值的青蒿素类抗疟化合物(II)按一定剂量比例组合而成。

磷酸萘酚喹在抗疟药领域是一个尚未被广泛应用的四氢萘酚类抗疟化合物，是一种新结构类型的疟原虫血液裂殖体(无性体)的杀灭剂。该药具有如下特点：①对多种抗药性疟原虫株引起的恶性疟和间日疟均有明显疗效；②临床用药量较小(成人治疗总量0.8-1.0克，预防量为0.4-0.5克)；③有持效抗疟作用，病人治愈率高(在上述剂量下，治愈率达98—100％)；④有增效抗疟作用价值(与其它抗疟药、尤其是与青蒿素类抗疟药伍用有明显的增效抗疟作用)；其不足之处是杀疟原虫速度较青蒿素类缓慢，若给与大剂量或超过治疗量(1克以上)时可产生一过性肝损伤。

青蒿素类化合物(II)，包括从黄花蒿(Artemisia amua L)分离提取出来的青蒿素(R＝O)以及半合成衍生物青蒿琥酯(R为-O-(C＝O)(CH₂)₂COONa)、蒿甲醚(R为O)(CH₃)蒿乙醚(R为O-CH₂CH₃)和二氢青蒿素(R为OH)，均为同一类含有过氧基团倍半萜酯的新结构，是疟原虫血液内裂殖体(无性体)的杀灭剂。该类化合物的抗疟特点是：①对抗氯喹恶性疟疾有效；②对疟原虫红内期无性体杀灭速度快，因此控制疟疾症状快；③有增效抗疟作用价值(与萘酚喹伍用有明显的增效抗疟作用)，其缺点是在一般治疗剂量和短疗程(3天)时杀虫不彻底，原虫复燃率高(达50％以上)，需加大剂量和延长疗程(5-7天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率，但是往往由于剂量的增加和疗程的延长而导致药物毒性的增加，因此在临床应用上受到了极大的限制。

此外，当前占世界疟疾发病总数80％的恶性疟疾对常用抗疟药已产生抗药性虫株并迅速传播蔓延，虽然各国都在研制防治抗药性虫株的抗疟新药，但是疟原虫对新药产生抗药性的速度远比研制新药的速度快，以致新药的使用寿命大大缩短。有鉴于此，对于抗疟新药的研究必须采用两种或两种以上有增效作用价值的药物组成增效复方的研究渠道。

本发明提出的复方是经过大量实验证明相互有增效抗疟作用价值的萘酚喹与青蒿素类化合物中的青蒿素、或其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或二氢青蒿素相配伍，按一定剂量比例组成复方，制成片剂，用于治疗和预防各种疟疾(包括抗药性的恶性疟及间日疟)。

鉴于萘酚喹具有对疟原虫红内期无性体有持效杀灭作用的特点以及青蒿素类化合物(包括蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素以及二氢青蒿素)均有对疟原虫红内期无性体快速杀灭的优势，其目的在于发挥两类抗疟药各具不同的优点，扬弃各有的弱点(如萘酚喹杀虫速度较缓慢，青蒿素类杀虫虽快而不彻底，原虫的复燃率高)，从中找出两药合适的剂量比例，组成有增效作用的复方，以发挥两药在抗疟治疗中的优势互补作用，既能延缓疟原虫产生抗药性的速度和时间，又可以达到较高的治愈率，而且可利用其持效作用的特点，作为长效预防药。

通过复方磷酸萘酚喹对鼠疟、猴疟以及人恶性疟的疗效和对鼠、狗的急性及长期毒性试验表明，萘酚喹和青蒿素(或青蒿琥酯、或蒿甲醚、或蒿乙醚或二氢青蒿素)对鼠疟的增效剂量比为1∶1-50；对猴疟和恶性疟的增效剂量比为1∶1-50以该比例配制的复方进行毒性试验证明无增毒现象。

萘酚喹和青蒿素是以最佳剂量配比，在添加不影响药效或产生毒性的固体辅料情况下，配制成复方片剂。

本发明复方磷酸萘酚喹的技术方案及其实施例如下：

实施例一：复方磷酸萘酚喹的药物剂量配比

(一)通过动物试验确定本复方萘酚喹和青蒿素类化合物(青蒿素、或青蒿琥酯、或蒿甲醚、或蒿乙醚、或二氢青蒿素)的剂量配比关系和两药增效作用

用伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)感染的小白鼠为试验模型， 以正交试验设计和4日抑制试验法，测定各相加剂量组疟原虫抑制率，并以直线回归方程计算法分别求出各系列相加剂量的ED50和ED90。

(二)用相加线图示法分析复方的作用类型

在纵坐标和横坐标线上分别标出两个单药的ED90，并将其连成线作为相加线。凡两药相加剂量组ED90的点位于相加线附近者为药物间呈相加作用；位于相加线下方、并远离此线者为药物间有增效作用；位于相加线上方，且远离此线者为药物间的拮抗作用。

(三)增效指数的计算和复方中两个单药最佳配比的确定