[发明专利]香叶木甙元的新的酸和酯及含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及香叶木甙元的新的酸和酯以及含它们的药物组合物。更确切地说，它涉及式(I)的化合物：其中：

-R₂、R₄和R₆可相同或不同，各自表示氢原子、含1～5个碳原子的直链或支链的烷基、或下式(II)的基团：-CH₂-CH＝CH₂，或-A-COOR₈   (II)其中：

·A表示含1～3个碳原子的直链烃且可被甲基或羟基任意取代；

·R₈表示氢原子或含1～5个碳原子的烷基且

-R₃和R₅可相同或不同，各自表示氢原子或下式(III)的基团：-CH₂-CH₂-CH₃，-CH₂-CH＝CH₂，或且-R₁和R₇可相同或不同，各自表示氢原子或下式(IV)的基团：-CH₂-CH₂-CH₃，-CH₂-CH＝CH₂，或

-还有下列附加条件：

·如果取代基R₂、R₄和R₆中的1或2个表示其中A和R₈如前述定义的基团-A-COOR₈

-则R₁～R₇中的其余取代基至少有一个不表示氢原子；且还涉及其存在的对映体，及其与适当的碱的、生理上可耐受的盐。

现有技术中、特别是专利说明书EPO 319 412涉及取代的2-哌嗪基-2-氧代乙烯类黄酮化合物，它可用于血管疾病的治疗。

这类疾病的日益增多使适用于该领域的药物的有关发明颇受欢迎。在此基础上提出的本发明，涉及化学结构完全不同于那些迄今已知的活性成分的一类产物、它们具有尤其适用于治疗所述疾病的药理及治疗性能。

慢性静脉机能不全表明特异性静脉毛细管微血管病的存在。该微血管病是静脉血压过高的结果，它导致静脉毛细管的渗滤疾病(渗透性过高)而引起微浮肿(Barbier et al.，La Presse Medicale，23：p213-224，1994)。伴随慢性静脉机能不全(浮肿、炎症)的微循环疾病的好转应部分地归因于该疾病的药物治疗(Chauveau，La Presse Medicale，23：p.243-249，1994)。

申请人现已发明：本发明的化合物具有抗渗透性过高的活性，这已由现代显微镜检查技术对微循环的响应的评价而得以证实，参见：Bjorket al.，Progr.Appl.Microcircul.，6，41-53，(1984)。因此，本发明的化合物特别是可用于治疗慢性静脉机能不全及涉及渗透性过高和/或炎症的任何其它疾病。

本发明还涉及药物组合物，它包括作为活性成分的式I的化合物或其生理上可耐受的盐、以及与其混合或结合的一种或多种适当的药物赋形剂。

由此得到的药物组合物其通常的剂型中含1～500mg的活性成分。它们可例如以药片、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂或可注射液或口服液的形式，且可通过经口、经直肠或不经肠的方式给药。

剂量主要随病人的年龄与体重、给药方式、疾病的性质及相关的疗法而变，其活性成分在每天1～500mg的范围内，分1～6次给药。

式I的化合物都是从已知的起始原料、利用通常的方法制备的，它取决于所采用的反应例如烷基化、还原、移位、重排、水解及酯化反应，如图1～8所示。

-烷基化反应在丙酮或二甲基甲酰胺中进行，用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如钠或钾盐)作为碱，但涉及基团OR₄(其中R₄表示氢原子)的烷基化反应除外，此时是用叔丁醇钾或氢化钠在二甲基甲酰胺与磷酰六甲基三胺的混合物中进行。所用的烷基化剂是卤代酯、甘油-2，3-丙酮化物甲苯磺酸酯、或烷基卤或卤代烯烃。