[发明专利]苯丙氨酸不等量对映体分离方法

说明书

本发明涉及一种不等量对映体的分离方法，具体地说就是苯丙氨酸不等量对映体的分离方法，它属于有机化学技术领域。

苯丙氨酸有两个对映异构体：D-苯丙氨酸和L-苯丙氨酸。其中，L-苯丙氨酸作为人体必需氨基酸是制备复合氨基酸注射液、口服剂等药品的一种重要原料，也是制备新型低卡高甜度二肽甜味剂阿斯巴坦(Aspartame)的两种主要原料之一，具有重要的应用价值和经济价值。

不对称合成是制备L-苯丙氨酸的一种重要方法，但由于不对称反应的立体选择性在大多数情况下难以具有唯一性，故所得的产物往往是不等量对映体的混合物，需要分离才能得到L-苯丙氨酸。

在阿斯巴坦制备中，大约有50％的L-苯丙氨酸需要回收套用。在回收过程中总伴随有消旋化反应发生，生成部分D-苯丙氨酸，回收物成为含L-苯丙氨酸过量的对映体混合物。故回收物需要经过精制以除去D-苯丙氨酸后才能重复使用。因此，从苯丙氨酸不等量对映体混合物中分离得到高纯度的苯丙氨酸对映体对L-苯丙氨酸的制备有重要的意义。

苯丙氨酸不等量对映体的分离可以参照外消旋体拆分的方法进行。外消旋体的拆分通常需要光学诱导因子存在，如手性试剂、酶等。苯丙氨酸对映体的分离主要采用酶催化下的动力学拆分方法(Mirviss，Ind.Eng.Chem.Res.1990，29，651.)。虽然这类方法拆分效率高、产物光学纯度好，但拆分试剂制作成本昂贵，故通常只适合用于苯丙氨酸外消旋体的分离。当采用这类方法对苯丙氨酸的不等量对映体混合物进行分离时，对映体过量部分也会参与有关的化学反应，而对映体过量部分参与的反应是无效反应，造成手性试剂或酶等光学诱导因子在使用上的浪费，降低了分离效率，导致较高的生产成本。因此需要改进苯丙氨酸不等量对映体的分离方法。

本发明的目的在于提供一种从苯丙氨酸不等量对映混合物中分离苯丙氨酸对映体的新方法，该方法应具备工艺稳定、操作简单、容易实施，不需要任何外加的光学诱导因子，方法成本低，并且分离效果好、产品纯度高等优点。

为实现本发明的上述目的所采取的技术措施：

本发明的依据是苯丙氨酸对映体和外消旋体结晶性能的差异。

在化学结构上苯丙氨酸含有一个手性中心，故存在三个光学异构体，左旋对映体L-苯丙氨酸、右旋对映体D-苯丙氨酸和外消旋体DL-苯丙氨酸。这三种光学异构体中，对映体和外消旋体的溶解性能有一定差异，如以水为溶剂时，在25℃下，两个对映体的溶解度分别约为3％，但外消旋体的溶解度仅为1％。按常理，对于一个苯丙氨酸对映体含量为80％、外消旋体含量为20％的混合物，若将其配制成过饱和溶液后使其结晶时，首先析出的晶体似乎应该是相对含量较高的对映体，至少应该主要是对映体，但实验结果并非如此。

在同一溶液中，当苯丙氨酸的两个对映体不等量时，该溶液实际上是苯丙氨酸的左(右)旋对映体L(D)-苯丙氨酸和外消旋体DL-苯丙氨酸混合物的溶液。苯丙氨酸对映体和外消旋体混合物从它们的溶液中结晶时具有特殊的性质，首批析出的晶体既不是含量较高的对映体，也不是对映体和外消旋体的混合物，而是纯度极高的外消旋体。在结晶过程中测定晶体析出前后溶液的旋光值时，第一次结晶前后溶液的旋光值没有发生明显变化。这一实验结果意味着，尽管溶液中对映体过量，但首先结晶析出的却是外消旋体。进一步测定表明首批结晶的产物不具旋光性，故只能是外消旋体，与前述实验结果吻合。当两种对映体相对比例为90％∶10％时，相对含量较低的对映体与等量的另一对映体以外消旋体的形式定量结晶析出，过量部分的另一对映体保留在溶液中，从而实现了两种对映体的完全分离。这一分离苯丙氨酸对映体的方法我们称之为“苯丙氨酸外消旋体优先结晶方法”。

苯丙氨酸外消旋体优先结晶方法一个很重要的特征是，即使苯丙氨酸光学异构体混合物中对映体的相对比例比外消旋体高出数倍，首先结晶析出的依然是外消旋体。因此，对苯丙氨酸不等量对映体采用分步结晶的方法，可以通过外消旋体的优先结晶而简捷有效地除去其中含量较低的那种对映体，从而获得光学纯度较高的另一种对映体。

当苯丙氨酸光学异构体混合物中含有过量的左旋对映体L-苯丙氨酸时，在对映体比例合适和适当浓度条件下通过结晶可除去其中的DL-苯丙氨酸，溶液中L-苯丙氨酸可成为唯一组份，从而能达到从不等量对映体混合物中分离得到L-苯丙氨酸的目的。

采用同样的方法亦可以从右旋对映体D-苯丙氨酸过量的混合物中分离得到D-苯丙氨酸。