[发明专利]新的丁丙诺菲止痛剂同型物

说明书

本发明涉及具有较好的止痛作用和较低药物依赖性的新的丁丙诺菲止痛剂同型物及其制备方法，该方法包括以蒂巴因为原材料的合成反应步骤。

丁丙诺菲止痛剂同型物具有下述的结构式(A)，它是在1966年第一次合成的并从1978年开始推向市场，它被认为是极佳的止痛剂，具有比吗啡更好的止痛效能，和对吗啡的药物依赖性的拮抗特性。

关于开发丁丙诺菲止痛剂同型物以改善止痛效能的研究并不多。

本发明的目的是提供下式(I)代表的新的丁丙诺菲止痛剂同型物及其非毒性药学上可接受的盐：式中，R₁是氢原子、甲基、乙基、环丙基或环丁基；且

R₂是环丙基或环丁基。

在式(I)代表的同型物中，优选的化合物是下式(I)a、(I)b和(I)c代表的化合物：

优选的化合物的熔点分别为：式(I)a化合物：262-265℃；式(I)b化合物：238-239℃；式(I)c化合物：253-255℃。

图1示出了式(I)a化合物在小鼠的热板试验中的止痛效应。

图2示出了式(I)b化合物(●)和丁丙诺菲(○)在小鼠的热板试验中的止痛效应。

图3示出了式(I)b化合物(●)和丁丙诺菲(○)在小鼠的乙酸扭动试验中的止痛效应。

本发明的新的丁丙诺菲同型物可以用下述的制备方法来制备。

对于R₁＝氢原子的情况，式(I)′化合物的制备方法可以用下述反应路线和过程来解释：

正如上述反应路线所示，式(II)的蒂巴因被用作原材料。式(III)化合物是按照Diels-Alder反应用蒂巴因(II)和甲基乙烯基酮以90-95％的收率制备的。通过使格利雅试剂(R₂MgX)与式(IV)化合物反应，以60-65％的收率获得式(V)化合物。最后，式(I)′化合物可以通过在二甘醇和KOH碱存在下，于220-240℃加热式(V)化合物获得；或者通过将式(V)化合物在DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中与正丁基硫醇钠、异丙基硫醇钠和氢硫化钠碱一起回流来制备。

对于R₁不是氢原子的情况，制备方法需要多几步，从式(V)化合物出发，按照如下反应路线进行反应。

式(VI)化合物是在用氰基基团在式(V)化合物的N位置上取代甲基基团后制备的。

式(VII)的脲型化合物是在将式(VI)化合物与28-32％过氧化氢在氢氧化钠存在下反应制备的。然后，式(VIII)化合物是通过将式(VII)化合物在二甘醇溶剂和KOH碱存在下于165-175℃下加热制备的。式(IX)化合物是通过用R₁CH₂X将式(VIII)化合物烷基化获得的。

最后，式(I)化合物可以通过在二甘醇溶剂和KOH碱存在下，于220-240℃加热式(IX)化合物获得；或者通过将式(IX)化合物在DMF溶剂中与正丁基硫醇钠、异丙基硫醇钠和氢硫化钠碱一起回流来制备。

为测定式(I)化合物的止痛效能，将式(I)a化合物和式(I)b化合物选作测试材料。测试方法和结果描述如下。

1.测定痛觉缺失的热板试验(1)方法

用重量为18-22克的雌性小鼠。反应时间是从小鼠置于板(55℃±0.5℃)上直至对热感受伤害的刺激(舔后爪、跳跃、爪的突然摇动)出现行为反映的时间。如果在30秒内没有获得反映，将小鼠抛弃。截止时间为60秒。在皮下注射化合物之前和30秒之后对小鼠进行测试。用止痛的量化判据计算ED₅₀值。(2)结果