[发明专利]促性腺激素释放激素拮抗剂

说明书

发明背景

促性腺激素释放激素(GnRH)也被称作促黄体激素释放激素(LHRH)，是一种人类生殖中起关键作用的十肽。该激素由下丘脑释放并在垂体起作用来刺激生物合成和分泌促黄体激素(LH)和促卵泡素(FSH)。由垂体释放的LH主要负责调节两种性别的性腺甾族化合物的产生，而FSH在男性中调节精子产生并在女性中调节卵泡的发育。证明GnRH激动剂和拮抗剂治疗某些需要抑制LH/FSH释放的疾病是有效的。具体来说，证明基于GnRH的治疗对于子宫内膜异位、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、性早熟和某些依赖于性腺甾族化合物的肿瘤形成，最主要的是前列腺、乳腺和卵巢癌是有效的。GnRH激动剂和拮抗剂也已用于各种辅助的受精技术并且已经研究了作为男性和女性的潜在的避孕药。也显示它们有可能用于治疗垂体促性腺腺瘤、睡眠障碍如睡眠呼吸暂停、刺激性肠部综合征、经前综合征、良性前列腺增生、多毛症，在生长激素缺乏的儿童和鼠的狼疮模型中作为生长激素治疗的辅助剂。本发明的化合物也可与二膦酸酯(二膦酸)和其它试剂，如生长激素促分泌素，如MK-0677组合用于治疗和预防钙、磷酸盐和骨代谢的紊乱，特别是预防在用GnRH拮抗剂治疗期间骨的丢失，可与雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕激素和/或雄激素组合用于预防或治疗在用GnRH拮抗剂治疗期间的骨丢失或性腺机能减退综合征如hot flashes。

另外，本发明的化合物可与下列物质联合给药：5α-还原酶2抑制剂，如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂如WO93/23420和WO95/11254所公开的4,7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮杂-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-还原酶1和5α-还原酶2的双重抑制剂如WO95/07927中公开的3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物质如氟硝丁酰胺、casodex和环丙氯地孕酮和α-1阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。

而且，本发明的化合物可与生长激素、生长激素释放激素或生长激素促分泌激素组合使用来延迟生长激素缺乏儿童的青春期，这样会使它们在骨骺融合前或青春期生长停止前继续增加身高。

目前的GnRH拮抗剂是类似于GnRH的十肽，它通常被静脉或皮下给药，可能是因为口服活性微不足道。这些肽通常在1、2、3、6和10位上有氨基酸取代基。

非肽GnRH拮抗剂可能具有口服使用的优点。在欧洲申请0219292和De,B等的J.Med.Chem.,32,2036-2038(1989)中，在TakedaChemical Industries,Ltd的WO905/28405、WO95/29900和EP0679642中描述了非肽GnRH拮抗剂。

在现有技术中已知的取代的吲哚包括在下列专利和专利申请中描述的。美国专利5030640公开了α-杂环乙醇氨基烷基吲哚，它是强的β-激动剂。美国专利4544663公开了吲哚胺衍生物，据说它可用作男性避孕剂。WO90/05721公开了α-氨基-吲哚-3-乙酸，它可用作抗糖尿病、抗肥胖和抗动脉粥样硬化药。法国专利2181559公开了具有镇静、神经安定、镇痛、降低血压、抗5-羟色胺和抗肾上腺素活性的吲哚衍生物。比利时专利879381公开了作为心血管药物的3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羰酰胺，用于治疗高血压、雷诺病和偏头痛。

本发明概述

本发明涉及作为GnRH非肽拮抗剂的化合物，它可用于治疗男人和女人的各种与性激素有关的疾病，涉及其制备方法，并且涉及用于哺乳动物的方法和含有所述化合物的药物组合物。