[发明专利]合成金属取代的细菌叶绿素衍生物及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及一种金属化的细菌叶绿素衍生物的制备方法和一些新的金属取代的细菌叶绿素衍生物，所述的金属化的细菌叶绿素衍生物既可用于体内的光动力治疗(PDT)和诊断，也可用于在体外光动力杀灭病毒和微生物。定义和简称

BChl＝细菌叶绿素a(由下列通式I表示的含镁的7，8，17，18-四氢卟啉，其中M是Mg，R₁是叶绿基或香叶基香叶基(geranylgeranyl)，R₂是COOCH₃，R₃是H，R₄在3位时为乙酰基而在8位时为乙基)。

BChl衍生物＝大环、中心金属原子和/或环周围处发生改变的BChl的衍生物，其中包括下列通式I、II、III和I’、II’、III’所示的衍生物。

BPhe＝细菌脱镁叶绿素a(其中中心Mg原子被两个氢原子取代的BChl)。

Chl＝叶绿素(大环的含镁17，18-二氢卟啉衍生物，所述大环是由四个吡咯环和一个等节环组成，其中，各环彼此共轭并且都与Mg原子相连)。叶绿素的结构式如通式I所示，其中R₁是叶绿基，R₂是COOCH₃，R₃是H，R₄在3位时为乙烯基而在8位时为乙基。

[M]-BChl＝BChl衍生物，其中的中心Mg原子被金属M取代，而金属M将在下文具体说明。

PDT＝光动力疗法

Phe＝脱镁叶绿素a(中心Mg原子被两个H原子替代了的Chl)。

发明背景

在光合作用中，含镁的(细菌)叶绿素((B)Chl)及其游离碱、(细菌)脱镁叶绿素((B)Phe)都是必需的。它们作为天线色素和氧还色素能够确保反应中心内的光诱致电荷分离。这些色素还是极其有效的光敏剂，例如在光动力肿瘤疗法中作为光敏剂。

已证明卟啉在肿瘤组织中会发生蓄积，当照射肿瘤组织时，由于卟啉就地吸光，所以确定其荧光位置就成为肿瘤检测的一种方法。血卟啉的天然衍生物，即血卟啉衍生物或HPD可用于肿瘤检测和光动力疗法。一种十分有效的HPD物中含有聚集分子量(aggregate weight)大于10Kda的组成部分，该HPD还是US专利4,649,151的主题化合物。在有关皮肤疾病局部治疗的US专利4,753,958中以及Matthews等人于1988年发表的“含有例如细菌或病毒等感染生物的生物样品的灭菌方法”文章中都对HPD或其活性组成作了描述。

为使卟啉药物在疾病治疗和诊断中发挥出最大功效，人们已设计了数种卟啉的衍生物，其中，例如在四个吡咯环中配合一个中心金属原子，和/或进一步改变吡咯环周围的取代基，和/或大环二氢化后成为Chl衍生物(绿素类)或大环四氢化后成为BChl衍生物(细菌绿素类)。

在对卟啉和17，18-二氢卟啉系列进行的试验中，通过研究环状的四吡咯与金属(除Mg之外)形成的配合物，人们了解了它们的分光特性和氧还性质(Hynninen，1991)。与叶绿素相比，细菌叶绿素因其在近红外区内的强吸收谱带而显示出更显著的优越性，即，其强吸收谱带位于比叶绿素衍生物更长的波长区域内。但是，至今人们对具有除Mg之外的中心金属的细菌叶绿素的情况仍知之甚少。

PCT国际申请公开说明书WO90/12573(申请人Dougherty)中描述了细菌叶绿素-a或-b的衍生物或相应的细菌绿素类的衍生物，该细菌绿素类不含有中心金属原子，或所含中心金属原子是选自Mg²⁺、Sn²⁺和Zn²⁺的非顺磁性金属，并且其C-17³-羧基与饱和或不饱和的含8-25个碳原子的烃基发生酯化反应，这些衍生物可被制成组合物，这类组合物可有效地参与到对非所需靶生物底物的破坏和损伤过程中，该方法包括：用有效量的上述衍生物使底物具有光敏性，然后，在该衍生物的吸收波长谱带内对底物进行照射并持续一段时间，直至有效地损伤和破坏该底物。另外，上述化合物还可被应用在光动力治疗和诊断中。应该注意，虽然细菌叶绿素-a或-b与Sn²⁺和Zn²⁺的配合物已在专利申请WO 90/12573的保护范围内，但是该专利申请说明书中既没有有关这些金属衍生物的具体说明，也没有公开任何它们的制备方法。