[发明专利]1－(2－氟苯基)－1,2,4－三唑的选择性氯化方法

说明书

本发明涉及苯基的氯化方法。具体地说，本发明揭示了一种将氯原子放入与4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑(制备除草剂α-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯丙酸乙酯(“目标除草剂”)的一种中间体)连接的1-(2-氟苯基)的4位的方法。

有效制备该目标除草剂的早期尝试集中在美国专利4,818,275实施例1揭示的方法。该方法中按八步路线由2-氟苯胺制备1-(5-氨基-2-氟-4-氯苯基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑。在该方法中，苯基4-位上的氯化是在闭环形成三唑之前经对-二噁烷中2-氟-N-乙酰苯胺与磺酰氯的反应进行的。然而，由于步骤数目太多和总产率太低，不久就明白八步法不能令人满意。

虽然可以通过优化每一步的产率来提高制备复杂分子的多步方法的效率，但通过发现更少步骤的途径可以获得更高的效率。现已发现用仅有六步的新方法可以更有效地制备该目标除草剂。在第一步中，将2-氟肼环化成4,5-二氢-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑，然后将其氯化成1-(4-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑。在第三步中，将氯化产物二氟甲基化，产生1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑。在另一种较少优选的方法中，可先将4,5-二氢-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑二氟甲基化，然后进行氯化。将第三步中间体硝化，产生1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑，它被还原成相应的1-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑。在最后一步中，对5-氨基衍生物重氮化/芳基化，产生目标除草剂。

本发明的目的是制备该方法中的一个关键中间体，即第二步的产物1-(4-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑。通过用本申请揭示和要求保护的新方法氯化4,5-二氢-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑可以令人惊奇的高产率制备上述产物。在另一种不很满意的方法中，可以对原料的钾盐进行氯化反应。

当开始考虑上述六步法时，认为难于实现大规模、高产率地氯化4,5-二氢-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑。用磺酰氯(八步法中类似氯化反应中所用的氯化剂)氯化4,5-二氢-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑的试验不能令人满意，得到很低的产率。例如，在一个实验中，18小时后用气相色谱(GC)测量的产率仅约为8面积百分数。(在本申请所述的氯化反应中，面积百分数并不代表实际的产物产率，因为它不考虑气相色谱不能检测的副产物。然而，它是反应进行程度(即原料百分转化率)的一个指标)。在实验室中用元素氯的早期氯化试验即使用大大过量的氯气也仅得到70％数量级的实际产率。曾认为这种反应不适合于中试装置。

现已令人惊奇地发现，分三次分开加入每次约1摩尔当量的氯气，然后在每次加料间除去氯化氢副产物使4,5-二氢-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑氯化的方法在实验室中始终能提供实际产率为82-87％的4,5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑，在中试装置中提供75-80％或更高的产率(转化率高达97％)，纯度为95％或更高。

在本发明方法中，分三次向反应混合物中共加入3摩尔当量的元素氯，每次加入约1摩尔当量。按面积百分数计，三次中每次加入氯气后主要转化成4,5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑的常规转化率分别为约50％、75％和大于97％。