[发明专利]1,3,5(10)－雌三烯的氨基磺酸酯衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物

说明书

本发明涉及新的1，3，5(10)-雌三烯类物质的氨基磺酸酯衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物。

雌激素在激素避孕、绝经期激素替代治疗(HRT)、妇科疾病治疗(例如乳腺癌)及男科疾病治疗(例如前列腺癌)中起着重要的作用。当用于HRT和避孕时，雌激素主要是与促孕激素一起协同使用，例如左炔诺孕酮、去氧孕烯、炔诺酮、环丙孕酮乙酸酯、氯地孕酮乙酸酯、地诺孕素。

雌激素在避孕中的作用是安全性地抑制卵泡成熟和排卵，但同时，雌激素还替代了卵巢中内源性雌(甾)二醇的分泌，使其在很大程度上受到抑制。该替代作用对于维持人为月经周期和生殖器其他功能是很重要的，而这种维持作用的满意程度是仅用促孕激素调节所不能达到的。另外，内源性雌激素和外源性雌激素在女性机体内都可产生重要的中枢神经功能和代谢功能：正常的雌激素水平对妇女健康起着决定性的作用。它们存在于可对抗心血管疾病发展的体系中，而导致上述心血管疾病可以是由多种不同的机理：在血液中产生“有益”的脂蛋白模型、抑制脂类在血管壁上沉积、产生良好的血管紧张作用，以降低血压、减小主要血管的扇面灌注阻力、减弱对血管肌肉的收缩刺激。当受到雌激素影响时，内膜释放出抗血栓形成因子。雌激素对于妇女骨骼结构的维持也是必不可少的物质。缺乏雌激素会导致骨骼的破坏(骨质酥松症)。HRT的主要目的就是雌激素的“中枢神经”和“代谢”作用。事实上，雌激素在男性机体内也具有类似的功能，对那些与妇女类似的紊乱症具有治疗效果。两种性别的区别仅在于：男性激素分泌的停止较不规律，而且停止分泌的时期比妇女晚。

尽管雌激素治疗有积极的方面，但还存在着它所不能解决的问题，这些问题限制了雌激素在治疗上的应用或产生副作用。

现有雌激素在药物动力学方面存在着缺陷。口服天然雌激素(雌二醇、雌甾酮硫酸盐、雌二醇酯、雌三醇)的生物利用度很低。该利用度又因个体不同而差异很大，以致无法给出常规的推荐剂量。该物质在血液中的快速消除是另外一个问题。在HRT中，雌激素替代不得不根据不同的个体进行调整。

同样，合成雌激素也具有上述优缺点。最重要的经改良的合成雌激素甾类化合物是乙炔基雌二醇(EE)。该雌激素主要适用于口服的激素避孕。除了EE，在少数情况中也可利用乙炔雌二醇甲酯；该物质是一种“前体药物”，它能够在机体内代谢成EE。人体经口服给药时，EE比上述天然雌激素具有更好的生物利用度，但是其口服生物利用度会因个体差异而在非常宽的范围内变化。一些作者已经指出了这个问题以及该物质经口服给药的血药浓度特别不规则的事实(Goldzieher，J.W.1989，Goldzieher，J.W.1990，Humpel，M.1987，Kuhnz，1993)。

另外，现有雌激素还有着药效学方面的缺陷。口服活性成分被肠腔吸收后经肝脏进入到机体内。肝脏成为雌激素的靶器官，这个事实对于雌激素治疗剂极其重要；雌激素经口服摄入会在肝脏内产生较强的雌激素作用。在人体肝脏中，被雌激素控制的分泌作用包括：合成转移蛋白CBG(皮质类固醇结合球蛋白)、SHBG(同源域结合球蛋白)、TBG(甲状腺素结合球蛋白)、血管紧张肽原、一些重要的凝血生理作用因子和脂蛋白。如果天然雌激素被女性机体摄入但不经过肝脏(如透皮吸收)时，上述肝脏功能就会保持不变。口服给药时，治疗当量的天然雌激素剂量可产生明显的肝脏应答指标：SHBG、CBG、血管紧张素原、HDL(高密度脂蛋白)的增加。用雌马雌激素制剂(所谓共轭雌激素)代替天然雌激素时，雌激素的这些肝脏效应会更显著(Cambell，S.等人，1981)。乙炔雌二醇和己烯雌酚则具有更高的肝脏动情力(estrogenitat)。

就抗促性腺激素的特性而言，与口服天然雌激素在肝脏中的雌激素性能相比，EE是前者的4-18倍(Cambell，S.等人，1981)。这是一种很不利的特性差异。

应用这些现有天然与合成雌激素时，要考虑上述缺陷在临床应用中的重要影响。

当患前列腺癌的男性使用了大剂量雌激素后，会出现严重的并发症，已知的严重并发症有致命性的血栓栓塞。EE产生肝脏副作用的可能性决定着激素避孕的口服给药方案，即使是这种可能性是很微小的。一方面要达到所期望的避孕效果及维持月经过程，另一方面又要考虑产生副作用的可能性，这些都会使EE血药水平的控制如同走钢丝般地困难。可能会有很高比例的妇女不能采用口服方式来避孕，这是由于不论是经血的异常还是雌激素导致的副作用都会超出能耐受的极限。