[发明专利]生产非共价复合的多价蛋白体亚基疫苗的改进方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于粘膜和非肠胃给药的，非共价复合的多价蛋白体疫苗的生产方法及其组合物。

发明背景

为了使多价亚基疫苗能够激发针对每个组成部分的最佳免疫应答，相应的组成部分必须适当结合并使每一个都能与免疫系统接触，从而使得它们能够被免疫系统中的细胞有效地识别和加工。早先的这类非共价复合疫苗的实例包括蛋白体疫苗，它们由奈瑟氏菌属外膜蛋白体非共价地与多种抗原复合而成，抗原包括肽、脂肽、跨膜或类毒素蛋白、多糖或脂多糖(LPS)(1987年7月23日的专利申请07/065,440，“免疫原性肽疫苗及其制备方法”(“Immunogenic peptide vaccinesand methods of preparation”)；1989年4月12日的专利申请07/336,952，“用于大蛋白质和多肽的免疫增强系统”(Immunopotentiaing system for large protiansand polypeptides”)；1992年10月8日申请的07-958,426，“利用了包含蛋白体和脂多糖的疏水性复合物的口用或鼻用疫苗”(Oral or Intranasal Vaccines UsingHydrophobic Complexes Having Proteosomes and Lipopolysaccharides)；1993年3月11日申请的08/029,666，“用于制备免疫原性物质的免疫增强系统”(Immunopotentiaing system for Preparation ofImmunogenic Materials)；1993年10月29日申请的08/143,365，“用于制备免疫原性物质的免疫增强系统”(Immunopotentiaing system for Preparation of Immunogenic Materials)；1993年10月29日申请的93/10,402，“亚微米乳剂用于疫苗佐剂”(Submicron Emulsions asVaccine Adjuvants”)；1994年5月18日申请的08/063,613，“固体脂肪纳米乳液用作疫苗传递的载体”(Solid Fat Nanoemulsions as Vehicles for Vaccine Delivery)和出版物，Orr,N.,Robin,G.,Cohen,D.,Arnon,R.和Lowell,G.H.(1993).“口用或鼻用弗莱克斯纳氏志贺氏菌2a和宋内志贺氏菌蛋白体-脂多糖疫苗在动物模型中的免疫原性和效力”(Immunogenicity and Efficacy of Oral or Intranasal Shigellaflexneri 2a and Shigella sonnei Proteosome-Lipopolysaccharide Vaccines in AnimalModels)。《传染与免疫》(Infect.Immun.)61:2390；Mallett,C.P.,T.L.Hale,R.Kaminski,T.Larsen,N.Orr.,D.Chohen，和G.H.Lowell.1995.“在患志贺氏菌病的鼠模型中用蛋白体-志贺氏菌脂多糖疫苗经鼻腔或肠胃道免疫来抵抗致死性肺炎”(Intranasal or intragastric immunization with proteosome-Shigellalipopolysaccharide vaccines protect against lethal pneumonia in a murine model ofshigellosis)《传染与免疫》(Infect.Immun.)63:2382-2386；Lowell GH,KaminskiRW,Grate S等(1996)“鼻内和肌内蛋白体-葡萄球菌肠毒素B(SEB)类毒素免疫：在小鼠体内的抗致死性SEB中毒的免疫原性和效力(Intranasal and intramuscularproteosome-staphylococcal enterotoxin B(SEB)toxoid vaccines:immunogenicity andefficacy against lethal SEB intoxication in mice)《传染与免疫》(Infect.Immun.)64:1706-1713；Lowell,G.H.(1990)“用于肽和蛋白质疫苗的改良制备方法的蛋白体、疏水性锚结构、Iscoms和脂质体”(Proteosomes,HydrophobicAnchors,Iscoms and Liposomes for Improved Presentation of Peptide and ProteinVaccines)《新一代疫苗》(New Generation Vaccines):G.C.Woodrow和M.M.Levine编，(Marcel Dekker,NY)第12章(pp.141-160)和Lowell,G.H.,W.R.Ballou,L.F.Smith,R.A.Wirtz,W.D.Zollinger和W.T.Hockmeyer.1988.“蛋白体-脂肽疫苗：对疟疾CS肽免疫原性的加强”(Proteosome-lipopeptide vaccine:enhancement ofimmunogenicity for malaria CS peptides)《科学》(Science)240:800)。