[发明专利]5－O－德糖胺基－6－O－甲基红诺霉素A的新型衍生物及其制法

说明书

本发明涉及5-O-德糖胺基-6-O-甲基红诺霉素A的新型衍生物，其制法及其在制备生物活性产品中的应用。

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物：式中R代表含多至18个碳原子的羧酸残基。

所述的羧酸残基举例如：尤其是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基。

更具体而言，本发明涉及其中R代表乙酰基的式(Ⅰ)化合物。

本发明同样涉及一种制备方法，其特征在于使式(Ⅱ)的化合物：与能选择性激活11位羟基的试剂反应；式(Ⅱ)中R具有前述的意义；然后使之与碱反应以制得式(Ⅲ)化合物：；使式(Ⅲ)化合物与羰基二咪唑反应，再与肼反应，以制得相应的式(Ⅰ)化合物。

式(Ⅱ)化合物是公知的，并可按照欧洲专利申请619319所述的方法制备之。

在一种优选的实施方案中：

-所述能选择性激活11位羟基的试剂是磺酸衍生物，例如甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐和三氟甲磺酸酐；或者是亚硫酰氯，它与12位羟基形成亚硫酸酯环；

-所采用的碱用以产生双键10(11)，是二氮杂二环十一碳烯，例如DBU(即1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)，或DBN(即1,5-二氮杂-二环[4,3,0]壬-5-烯)，或2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、四甲基胍；

-式(Ⅲ)化合物与羰基二咪唑的反应在上述碱存在下进行，或者在氢化钠、三乙胺、碳酸钠(钾)、碳酸氢钠(钾)、NaN(SiMe₃)₂或LiN(SiMe₃)₂存在下进行；

-所用肼为水合肼。

制得的式(Ⅲ)化合物本身即是新型产物，构成本发明的一部分。

因此本发明也涉及式(Ⅲ)的化学产物，更具体而言涉及其中R代表乙酰基的式(Ⅲ)化合物。

式(Ⅰ)化合物是有用的中间体，它尤其可用于制备欧洲专利申请0,676,409中说明和要求保护的抗生素。

本发明特别涉及式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于使式(Ⅰ)化合物与被保护羟基的解离试剂反应，制得式(Ⅳ)化合物：使式(Ⅳ)化合物与式(V)的醛反应：式中R₁′代表氢原子或含多至23个碳原子的饱和或不饱和烃基，任选地被一个或多个杂原子间断，并任选地带有一个或多个官能基；反应得到式(Ⅵ)化合物：使式(Ⅵ)化合物与3位羟基的氧化剂反应，然后与2′位羟基的解离试剂反应，制得式(Ⅶ)化合物：使式(Ⅶ)化合物与还原剂反应以制得相应的式(Ⅷ)化合物式中R₁′具有前述意义。

在一种优选的实施方案中：

-R₁′代表

-被保护的羟官能基的解离反应通过对酯官能基皂化然后酸化实现；

-2′位羟官能基的酯化反应按常规方法进行；

-使用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的二亚胺，在DMSO存在下进行3位羟基的氧化反应；

-2′位羟基的解离反应通过甲醇解进行；

-所用还原剂是NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃或者NaBH₄，同时存在乙酸；或者使用氢，同时存在催化剂如铂、钯，且任选地存在有例如盐酸或乙酸的酸。

如欧洲专利申请0676409中所说明及要求保护的，通式(Ⅶ)产物具有有用的抗生素活性。

实施例12′,3-二乙酸11,1 2-二脱氧-3-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-11,12-(亚肼基(羰基氧))-6-O-甲基-红霉素酯步骤A：2′,3-二乙酸11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-6-O-甲基-红霉素酯

使含有9.45克2′,3-二乙酸3-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-6-O-甲基-红霉素酯和112毫升吡啶的溶液在0℃下搅拌15分种。在10分钟内加入1.52毫升亚硫酰氯。室温下搅拌过夜。分离干燥之；将其倒入150毫升乙酸乙酯和200毫升碳酸氢钠混合物中，搅拌10分钟。将其倾析，用乙酸乙酯萃取并干燥。得产物10.7克。