[发明专利]作为多巴胺受体的配体的新的稠合异喹啉

说明书

发明领域

本发明涉及多巴胺受体的新配体。更具体的说，本发明涉及任意取代的四氢-1H-萘并〔1，2，3-de〕异喹啉化合物和它们在治疗与多巴胺相关的中枢和外周神经系统机能障碍的药物配方中的应用。

发明背景与发明概述

多巴胺，一种中枢神经系统的神经递质，与许多神经病学的病症有关。例如曾经假设对多巴胺受体亚型的过多刺激与精神分裂症有关。另外，普遍认为在中枢和/或外周神经系统的过多或不足功能的多巴胺能活性可以导致高血压，发作性睡眠，和其它行为的，神经病学的，生理的和运动的障碍，包括帕金森氏病，一种慢性、进行性的以不能控制随意运动系统为特征的疾病。

基于药理学的和功能的证据，传统上将多巴胺受体分为两族(D₁和D₂)之一。D₁受体优先识别苯基四氢苯并氮杂类并导致腺苷酸环化酶的刺激，而D₂受体识别丙基苄基酮类和苯甲酰胺类并且负(negatively)(或完全不)偶联到腺苷酸环化酶。目前已知存在有多巴胺受体的一些亚型并且至少有五种基因编码的多巴胺受体亚型：D₁、D₂、D₃、D₄和D₅。然而传统的分类方法仍有用，如D₁-类组包括D₁(D_1A)和D₅(D_1B)受体，而D₂-类组包括D₂，D₃和D₄受体。

对多巴胺受体表现出亲和性的中枢神经系统药物通常不仅由它们的受体选择性，还由它们的激动剂(受体刺激)或拮抗剂(受体阻断)活性来分类的。虽然和多巴胺与不同受体亚型间的相互作用相关的生理活性并未完全了解，但已经知道配体显示出对一种特定的受体亚型的选择性将产生或多或少可预期的神经药物结果。选择性多巴胺受体拮抗剂和激动剂化合物的获得将使设计实验以增加对D₁受体多重功能作用的了解成为可能，并且导致产生对各种中枢和外周神经系统病症的新的治疗法。

起初，对多巴胺受体的研究集中于D₂族，然而多巴胺D₁受体在神经系统功能中的关键作用最近已变得明显。对选择性D₁受体的配体的先前工作主要集中在来自单一化学种类的分子，苯基四氢苯并氮杂类，如拮抗剂SCH 23390(1)：一些苯基四氢苯并氮杂已被发现为D₁受体激动剂；然而，从这一种类衍生的激动剂(包括例如SKF 38393(+)-2)通常缺少完全的内在效能。即使是SKF 82958，据称是一种完全激动剂，最近表明在降低的受体贮量的标本中并不具有完全的内在效能。而完全效能的和部分效能的激动剂之间的区别对医药研究团体是重要的，这是因为这些化合物对复杂的中枢神经系统介导的事态有着不同的影响。例如，dihydrexidine和完全激动剂A-77636，在MPTP-处理的猴模型中有特别的抗-帕金森氏病的效果，而都分激动剂却没有明显的活性。更新的数据表明完全和部分激动剂在其它的复杂神经功能中的影响也有不同。

因此，研究者致力于设计的配体是完全激动剂，它具有完全的内在效能。一个这样的化合物是dihydrexidine(3)，如下式的六氢苯并〔a〕菲啶：dihydrexidine(3)的结构与其它D₁激动剂不同，因为附加的环系是被栓住的，这使得分子相对刚性。dihydrexidine(3)的分子模型研究表明，该化合物具有有限数目的低能量构象，在所有的这些构象中芳香环处于相对共平面的排列。最近对dihydrexidine(3)活性对映体的构型的阐明与从该模型的预言相符合的。