[发明专利]含阴离子交换树脂的片剂

说明书

技术领域

本发明涉及用作胆甾醇抑制剂的含阴离子交换树脂的片剂，尤其是由下式(I)表示的非交联阴离子交换树脂：

其中R₁是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基；R₂和R₃各自独立地是相同或不同的且表示具有1-4个碳原子的低级烷基；R₄是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基；X是生理上可接受的反离子；n是1-3的整数；和p是10-10,000的平均聚合度。

本发明还涉及使用它的涂敷片剂，和更特别地具有优异稳定性的涂敷片剂，其中活性成分的含量被增加，为的是它们能够很容易地被服用且能够减少片剂服用的次数。

此外，本发明也涉及制备片剂和被涂敷片剂的方法。

背景技术

交联型消胆胺，它是一种普通的胆甾醇抑制剂，所面临的问题是，其施用量很大(8-16克/天)和必须以悬浮液的形式施用。因此，以前已经作了许多研究来制备阴离子交换树脂片剂和涂敷片剂。例如，已经报告了将具有8-14％水含量的固体消胆胺树脂在不存在溶剂的情况下涂敷聚乙二醇和硬脂酸的熔体来得到涂敷片剂的方法，它不在嘴里溶胀(参见日本专利申请公开平3-236326)。

关于咪唑型阴离子交换树脂的片剂(参见日本专利申请公开昭60-209523)，已知的是在预定量水分存在下制备这些片剂的方法(参见日本专利申请公开平2-286621)；通过在预定量水分存在下，用羟丙基纤维素或类似物涂敷已制备的那些片剂来制备涂敷片剂的方法(参见日本专利申请平4-320155(公开平6-157325号公报))；在预定量水分和二氧化硅存在下制备这些片剂的方法(参见日本专利申请公开平7-97330)。

然而，普通的方法要求向被制成片剂的吸湿性阴离子交换树脂中添加预定量的水分。

本发明人已经报告了由下式(I)表示的非交联型阴离子交换树脂作为胆甾醇抑制剂(WO93/13781)是极其有用的

其中R₁是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基；R₂和R₃各自独立地为相同或不同且表示具有1-4个碳原子的低级烷基；R₄是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基；X是生理上可接受的反离子；n是1-3的整数；和p是10-10,000的平均聚合度。因为此阴离子交换树脂是非交联型线性聚合物，所以它不象交联型聚合物如消胆胺等那样通过溶胀来膨胀，因此，没有副作用如感觉腹部胀痛或便秘引起的胀痛。而且，每单位重量的胆汁酸的有效吸收量很大，因此它是极其有用的阴离子交换树脂。

然而此片剂可溶于水且具有很强的收敛性，此外，它是吸湿性的和潮解性的。因此，包括通式(I)化合物的新型非交联型胆甾醇抑制剂所面临的问题是，如果用任何在混合步骤中需要水的普通方法成片，则形成在强度和稳定性上低劣的片剂，因为它的流动性和成片性很差。即使存在水时包含通式(I)化合物的胆甾醇抑制剂能成片，所得到的片剂仍然面临问题：它们是非常收敛性的，因为通式(I)化合物本身固有的强收敛性。通式(I)化合物的剂量，尽管它依据被施用的情况变化而变化，是较大的或通常为0.1-9克/天，优选0.1-5克/天。为了降低化合物的脆性，包括通式(I)化合物和含有大量载体的片剂面临问题是一次施用的片剂量很大。

为了制备具有极高有用性的包括通式(I)化合物的实际医用产品，优选将化合物配制成无强烈收敛性的高稳定制剂，同时向其中添加尽可能最少量的载体。

本发明的公开

就以上问题而言，进一步研究的结果是：本发明者发现阴离子交换树脂，尤其是由下式(I)表示的非交联阴离子交换树脂，能够是工业上无需添加水将混合物成片所制成的片剂

其中R₁是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基；R₂和R₃各自独立地为相同或不同的且表示具有1-4个碳原子的低级烷基；R₄是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基；X是生理上可接受的反离子；n是1-3的整数；和p是10-10,000的平均聚合度，它包括：胆甾醇抑制剂包含非交联阴离子交换树脂和至少将二氧化硅和结晶纤维素加入到抑制剂中，而且将这些片剂用包含纤维素等的涂层剂涂敷成基础片剂来解决以上问题。