[发明专利]哮喘治疗方法

说明书

本发明是在国立癌症研究所基金RO1CA47217-06资助下完成的。政府对此发明拥有某些权利。

发明领域

此申请涉及一种治疗方法，通过给予对应A₁和A₃腺苷受体的反义寡核苷酸治疗哮喘。

发明背景

哮喘是工业化国家中最常见的疾病之一，在美国占大约1％的总卫生费用。K.Weiss等，《新英格兰医学杂志》326，862-866(1992)。有报告指出在过去的十年中，哮喘的流行和死亡率都存在值得警惕的增长，哮喘-美国，1980-1990，《发病率和死亡率周报》41，733-735(1992)，并且预测在下一个十年里职业性哮喘将成为主要的职业性肺病。MChan-Yeung和J.Malo，《欧洲呼吸杂志》7，346-371(1994)。尽管在工业化国家中，哮喘死亡率的增加可能归因于治疗这种疾病时依赖β拮抗剂的增加，有关哮喘的深层原因仍知之甚少。J.Gern和R.Lemanske，《北美临床免疫和变态反应》13，Bush，R.K.编辑。W.B.Saunders Company，London，pp.839-860(1993)。

腺苷可能是一种介导支气管哮喘的重要天然介质。R.Pauwels等，《临床和实验变态反应》21增刊1，48-55(1991)；S.Holgate等，《纽约科学院年鉴》629，227-236(1991)。腺苷对人体哮喘的潜在作用得到了实验结果的支持，即与正常个体相比，哮喘个体对雾化腺苷产生强烈的支气管收缩反应。M.Church和S.Holgate，《药理科学进展》7，49-50(1986)；M.Cushley等，《英国临床药理学杂志》15，161-165(1983)。与之类似，使用尘螨致敏兔子模型可作为人哮喘的动物模型，哮喘兔子也显示出对雾化的腺苷产生强烈的支气管收缩反应，而无哮喘兔子则没有反应。SAli等，《药剂与作用》37，165-176(1992)。最近应用此模型系统提示，哮喘中腺苷介导的支气管收缩和支气管过度应答主要是通过刺激腺苷受体来介导的。S.Ali等，《药理学实验治疗杂志》268，1328-1334(1994)；S.Ali等，《美国生理杂志》266，L271-277(1994)。

茶碱作为一种作为治疗哮喘的重要药物，已知是一种腺苷受体拮抗剂(参见M.Cushley等，《美国呼吸系疾病评论》129，380-384)，可减少哮喘兔子中腺苷介导的支气管收缩(Ali等，同上)。对过敏性兔子预先给予另一种A₁-特异受体拮抗剂，8-环苯基-1，3-二丙基黄嘌呤(DPCPX)，该药可强效地抑制过敏性兔子中腺苷介导的支气管收缩和支气管过度应答。同上。目前可用的腺苷A1受体-特异拮抗剂虽然具有潜在治疗价值，但由于其毒性而受到限制。H.Klitgaard等，《欧洲药理学杂志》242，221-228(1993)。茶碱虽已被广泛用于治疗哮喘，但由于其狭窄的治疗剂量范围，经常伴随明显的毒副作用。E.Powell等，《儿科急症护理》9，129-133(1993)；S Nasser和P.Rees，《药物安全》8，12-18(1993)；P.Epstein，《内科学纪事》119，1216-1217(1993)。下调腺苷-介导支气管收缩作为一种可行的替代策略明显地具有治疗意义。

发明概述

本发明的第一方面是一种减少需要治疗的患者中腺苷介导的支气管收缩的方法。该方法包括向患者肺部给予有效减少支气管收缩剂量的腺苷受体反义寡核苷酸，在此腺苷受体选自A₁腺苷受体和A₃腺苷受体。

本发明的第二方面是一种给需要治疗的患者治疗哮喘的方法。该方法包括向患者肺部给予有效治疗哮喘剂量的腺苷受体反义寡核苷酸，在此腺苷受体选自A₁腺苷受体和A₃腺苷受体。

本发明的第三方面是一种药物组合物，含有腺苷受体反义寡核苷酸，其中腺苷受体选自A₁腺苷受体和A₃腺苷受体，所含反义寡核苷酸的剂量能有效减少腺苷介导的支气管收缩。药物组合物中同时还包括适合用药的载体。

本发明的第四方面是使用上述所指的腺苷受体反义寡核苷酸制备药物，用于(a)减少需接受此种治疗的患者中由腺苷介导的支气管收缩，或(b)对需接受此种治疗的患者中哮喘进行治疗。