[发明专利]作为血管内一氧化氮贮器的流体碳氟化合物乳剂

说明书

                 发明领域

本发明涉及应用流体碳氟化合物乳剂治疗至少部分因缺乏内源性一氧化氮而引起的局部或全身性疾病。

                 技术背景

内源性一氧化氮是维持微循环稳态的关键因素，它是由一氧化氮合成酶氧化L一精氨酸而形成的。其功能是抑制血栓形成，调节免疫、作为神经递质，部分参予伤口愈合。例如，在非致命性烧伤后可观察到在组织中一氧化氮合成酶的活性及尿硝酸盐的排泄增加。生化杂志(联合王国)304/1 pp 201-204(1994)。

一氧化氮也是一种有效的血管扩张药，其局部或全部缺乏与血管收缩相关。已知，它由血管内皮细胞分泌，当释放到内皮细胞下面的血管壁时，能引起平滑肌松驰，从而可导致血管舒张。在大鼠的口腔组织结构，如牙银舌及下颌下腺中施用辣椒素诱导血管舒张时，一氧化氮的形成起着重要作用。实验医学研究194/6 pp 357-365(1994)。此外，人们期望治疗新生儿呼吸窘迫综合症及肺动脉高压时，肺内施用一氧化氮可替代其它的血管舒张药，如妥拉唑啉、前列环素和硝普盐等。欧洲儿科学杂志153/9 pp S7-S11(1994)。

但是，当血管内皮细胞分泌的一氧化氮释放到周围的血浆中时，会很快地被血浆血红蛋白清除掉。因此，血浆中一氧化氮的半寿期只有几秒。一氧化氮持续释放到血管内皮周围的血浆中造成的损失会限制内源性一氧化氮的效力。

除了局限局部产生的内源性一氧化氮的效力外，这种血浆中的低存在可使外源性一氧化氮成为器管特异的肺血管舒张剂。这是因为导入呼吸道的一氧化氮(通过吸呼充有一氧化氮的空气)被肺动脉中的血红蛋白从循环中移去。因此，这一途径施用的一氧化氮只影响到肺的血管，一氧化氮(一氧化氮)疗法目前也只限于治疗肺部疾病。

除了清除溶于血浆的一氧化氮外，血红蛋白清除一氧化氮还有另一个显著的结果。已知键合有一氧化氮的血红蛋白因形成高铁血红蛋白而成为失活的血红蛋白。尽管红细胞内有酶系统保护血红蛋白使之免于失活，但周围血管中的细胞间血红蛋白因内源性一氧化氮而失活。尽管血浆中一氧化氮的半寿期短，但它的存在仍然能抑制在红细胞外施用外源性血红蛋白进行治疗的效果。这是脂质体包埋血红蛋白产物一个尤为重要的问题。

因此需要调整溶于血浆中一氧化氮的存在。首先，通过延长一氧化氮在循环血浆中的寿命，使一氧化氮最大限度地扩散到循环系统中的血管壁上，来减轻至少部分因内源性一氧化氮缺乏而引起的局部或全身性疾病的状况。其次，通过降低形成高铁血红蛋白的溶于血浆中的一氧化氮来提高施用外源性血红蛋白治疗的疗效。

                        发明概述

本发明应用生物相容性碳氟化合物乳剂来增加内源性一氧化氮的有利效果，并提高施用外源性一氧化氮进行治疗的效力。尽管碳氟化合物乳剂已用作携带和输送氧的试剂，但是人们在治疗中还没有认识到或应用它作一氧化氮载体的功效。

气体在流体碳氟化合物中相对高的溶解度使静脉内注入的碳氟化合物乳剂的不连续相能起到一氧化氮贮器的功能。流体碳氟化合物的小滴提供血浆中溶解的一氧化氮扩散的隔离空间，并使一氧化氮免于与血浆血红蛋白接触。

因此，本发明提供流体碳氟化合物乳剂在制备适于增加患者血流中循环一氧化氮的数量和稳定半寿期的药物中的用途，该患者需要增加循环一氧化氮的数量和稳定的半寿期，其中静脉内施内有效量的流体碳氟化合物乳剂。

本发明的另一实施方案是提供流体碳氟化合物乳剂在制备适于降低脊椎动物血流循环中因一氧化氮而造成的外源性血红蛋白失活的药物中的应用，其中有效量的流体碳氟化合物乳剂与有效量的外源性血红蛋白一起施用或预先静脉内施用。

本发明的另一实施方案是提供碳氟化合物乳剂在制备适于治疗全部或部分因内源性一氧化氮缺乏而引起的疾病的药物中的应用，其中有效剂量的碳氟化合物乳剂与有效剂量的外源性一氧化氮一起肺内施用或预先在静脉内施用。

本发明的另一实施方案是提供碳氟化合物乳剂在制备促进血管舒张药物中的应用，其中给需要血管扩张的患者静脉内施用有效量的碳氟化合物乳剂。

因此，本发明公开了一种方法，它能提高需要增加循环一氧化氮患者血流中循环一氧化氮的量，其中包括静脉内施用有效量的流体碳氟化合物乳剂。循环中一氧化氮的水平可通过肺内施用有效量的外源性一氧化氮而增加，或者在静脉内施用碳氟化合物乳剂之前溶解有效量的一氧化氮于碳氟化合物中。通过应用本发明的方法，一些生理疾病，包括血管痉挛和血管狭窄也许会得到更有效的治疗。