[发明专利]用作抗血小板聚集抑制剂和血管舒张剂的脒衍生物及其用途

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及具有供给一氧化氮性质的新的脒衍生物及其药物组合物或制剂，以及它们的治疗应用，尤其是用来作为血小板聚集、血小板粘连和再狭窄的抑制剂，抗动脉粥样化剂，和用于治疗用途的血管舒张剂，包括对不稳定心绞痛，中风，心肌梗塞，心肌局部缺血和再灌注损伤，内脏局部缺血和再灌注损伤，动脉粥样硬化，充血性心衰，心律失常，血栓形成，高血压，肺病，转移和骨质疏松的治疗。

相关技术

纤维蛋白原是作为血浆正常成分存在的糖蛋白。在血液凝固的机制中，它参与了血小板的聚集和纤维蛋白的形成。

血小板是存在于全血中的细胞单元，它也参与了血液凝固。与血小板结合的纤维蛋白原在血液凝固机制中对正常的血小板功能至关重要。一旦血管受到损伤，与纤维蛋白原结合的血小板立即开始聚集并形成血栓。纤维蛋白原与血小板的作用是通过称作GP IIb/IIIa的膜糖蛋白复合物进行的；这是血小板功能一个重要特征。该作用的抑制剂对调节血小板的血栓形成有作用。

还已知道，叫做纤连蛋白的另一种大的糖蛋白是主要的胞外基质蛋白，它与血小板相互作用。已发现各种较大的多肽片断在纤连蛋白的细胞结合区域具有细胞附着活性。参见美国专利4,517,686；4,589,881和4,661,111。同一分子中某些较小的肽片断，发现当它固定到底物上时，增强了细胞对底物的附着，当它溶解或以悬浮状态存在时，则抑制附着作用。参见美国专利4,578,079和4,614,517。

美国专利4,683,291中公开了所设计的对血小板功能有抑制作用的合成肽，它是纤维蛋白原与血小板结合的高亲合性拮抗剂。美国专利4,857,508公开了具有血小板聚集抑制剂作用的四肽化合物。

其它的合成肽和它们作为纤维蛋白原与血小板结合的抑制剂的应用公开于Kozcewiak等《生物化学》(Biochem.)23，1767-1774(1984)；Plow等《美国国家科学院院刊》(Proc，Natl.Acad.Sci.)，82，8057-8061(1985)；Ruggeri等《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.)，83，5708-5712(1986)；Ginsberg等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)260(7)，3931-3936(1985)；Haverstick等，《血液》(Blood)66(4)，946-952(1985)；和Ruoslahti和Piersbacher《科学》(Science)238，491-497(1987)。在欧洲专利申请275,748和298,820中公开了其它这种抑制性肽。

欧洲专利申请512,831公开了哌啶烷基-氮杂环烷酮，它抑制纤维蛋白原与血小板的结合，因而可用于抑制血小板的聚集。欧洲专利申请503,548公开了环脲衍生物(脒唑啉酮和三唑酮)，它们可用于抑制细胞间的作用，从而用于治疗或预防血栓，栓塞和转移。欧洲专利申请496,378公开了脒基二苯基化合物，它抑制细胞-细胞和细胞-基质间的作用，因此用于治疗血栓，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞，动脉粥样硬化，骨质疏松和肿瘤转移。

欧洲专利申请445,796公开了对粘连蛋白与血小板结合及血小板的聚集和细胞粘连有抑制作用的醋酸衍生物。欧洲专利申请372,486公开了N-酰基β-氨基酸衍生物和它们的盐。该公开的化合物在治疗血栓，中风，心肌梗塞，炎症和动脉粥样硬化中用于抑制血小板的聚集，并抑制转移。欧洲专利申请381,033公开了脒基或胍基芳基取代的链烷酸衍生物用于治疗血栓卒中，心肌梗塞，炎症，动脉粥样硬化和肿瘤。

国际专利申请WO 95/06038和WO 94/22820公开了苯基脒衍生物用作血小板聚集的抑制剂。美国专利5,220,050，5,239,113，5,254,573，5,272,162，5,378,727，5,314,902，5,344,957，5,344,837和5,354,738公开了新的血小板聚集抑制剂。