[发明专利]用于生产旋光异构体纯的氮杂环丁烷－2－羧酸的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于生产旋光异构体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的方法。

现有技术

已知L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)可用于尤其是合成高分子量多肽，特别是用作为熟知的氨基酸脯氨酸的类似物。

以前的文献记载了从外消旋酒石酸盐(DL-AzeOH)制备旋光异构体纯的AzeOH(即D-和/或L-AzeOH)的包括长和相对较复杂的多步骤方法。

从J.Heterocylic Chem.(1969)6，993已知涉及DL-AzeOH的保护，拆分和随后脱保护的四步骤制备方法。在该方法中，利用L-酪氨酸酰肼作为拆分剂溶解N-苄氧羰基保护的DL-AzeOH，然后在最后的脱保护步骤之前分离。该方法还具有缺点：L-酪氨酸酰肼是昂贵的。

其它报道的L-AzeOH的制备包括借助于高丝氨酸内酯的从N-甲苯磺酰基保护的L-蛋氨酸起始的五步骤制备方法(参见，日本专利申请N014457/74和Bull.Chem.Soc Jpn(1973)46,699)，以及借助于L-4-氨基-2-氯丁酸的从L-2，4-二氨基丁酸起始的五步骤制备方法(参见Biochem.J.(1956)64,323)。

发明描述

多年以前已知存在三种立体化学形式的酒石酸，L-形式，D-形式和内消旋形式。这些非对映异构体中的两种，L-和D-酒石酸是旋光异构体。

令人惊奇地是我们已经发现借助于新的和有效的方法可以以极高的产率生产旋光异构体纯的AzeOH，该方法包括形成外消旋AzeOH的匀质溶液和D-或L-酒石酸的匀质溶液，从溶液使所得酒石酸盐结晶，以及随后释放游离的氨基酸。

具体地说，我们已经发现用D-酒石酸结晶外消旋AzeOH产生极高产率的结晶形式的非对映体纯的L-AzeOH-D-酒石酸盐，从中释放旋光纯的L-AzeOH。类似地，我们已经发现利用L-酒石酸进行结晶产生非常高产率的非对映体纯的D-AzeOH-L-酒石酸盐，从该盐释放旋光纯的D-AzeOH。

根据本发明，提供了用于生产旋光异构体纯的AzeOH的方法，包括选择性地结晶其非对映体纯的酒石酸盐，随后释放游离的氨基酸。

“选择性结晶”是指从外消旋AzeOH的匀质溶液和D-或L-酒石酸的一种或另一种的匀质溶液使非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐结晶。

虽然本发明的方法可用于生产非对映体过量(d.e.)大于90％的L-AzeOH-D-酒石酸盐或D-AzeOH-L-酒石酸盐，但是“非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐”是指d.e.大于40％的AzeOH-酒石酸盐。

虽然本发明的方法可用于生产旋光纯度(旋光异构体过量；e.e.)大于90％的L-AzeOH或D-AzeOH，但是“旋光异构体纯的AzeOH”是指e.e.大于50％的AzeOH旋光异构体。

其中溶解外消旋AzeOH和酒石酸的合适的溶剂体系包括一种或多种有机溶剂，它含有或不含有水。可使用的有机溶剂包括与水混溶和/或溶于水的溶剂，其中非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐在室温下或更低温度下溶解性差。合适的有机溶剂的例子包括单官能醇(例如乙醇、甲醇或异丙醇)、双官能醇(例如，聚乙二醇)、C_1-8一元或多元羧酸(例如甲酸或乙酸)、C_4-6线性或环醚(例如monoglyme、diglyme、四氢呋喃或二氧六环)。特别优选的有机溶剂包括乙醇和C_1-3羧酸。

在外消旋AzeOH和L-或D-酒石酸在溶剂体系中溶解后，如果需要，采用合适的手段，例如通过加热到较高的温度调节混合物以便形成匀质的溶液(例如在回流装置中)。

可使用的L-或D-酒石酸与外消旋AzeOH的合适的摩尔比是在0.5∶1.0-2.0∶1.0的范围内，优选的是0.6∶1.0-1.1∶1.0，特别是0.8∶1.0-1.0∶0.1的范围。

通过冷却AzeOH和酒石酸的溶液到过饱和温度，使非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐结晶。用于上面所述的溶剂体系的最后的结晶温度通常是在-10-30℃的范围内例如-5-10℃和优选的是0-5℃的范围。

用或不用适宜的非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐晶体引晶可实现结晶。但是，优选的是通过引晶实现结晶。

利用本领域内技术人员已知的技术可分离结晶的盐，例如，倾析、过滤或离心。